Добро пожаловать!
x

Авторизация

Отправить

Введите E-mail и Вам на почту будет выслан новый пароль!

x

Регистрация

Зарегистрироваться
x

Первый раз на Pharmnews.kz?

Войдите, чтобы читать, писать статьи и обсуждать всё, что происходит в мире. А также, чтобы настроить ленту исключительно под себя.

Зарегистрироваться
x

Вы являетесь работником в области медицины и фармации?

Да Нет
16 ноября 2018. пятница, 07:27
Информационно-аналитическая газета

Статьи

171 0

И.В. Хамаганова д. м. н., профессор кафедры кожных болезней и косметологии
Факультета усовершенствования врачей Российского национального
исследовательского университета имени Н.И. Пирогова

Во всех возрастных периодах жизни человека может развиваться кандидозное инфекционно-воспалительное заболевание, вызванное грибами рода Candida, которое может поражать почти все органы и системы организма. Вульвовагинальный кандидоз (ВВК), по крайней мере, один раз в жизни наблюдается у большинства женщин.

Грибы рода Candida относятся к условно-патогенным микроорганизмам и, следовательно, лишь потенциально способны вызывать развитие патологического процесса. Для этого необходимо наличие предрасполагающих факторов, снижающих защитные свойства организма.

Патогенность грибов рода Candida обусловлена, с одной стороны, способностью к адгезии. Согласно современным представлениям, адгезия – это прикрепление возбудителя к кожным и слизистым барьерам. Грибы рода Candida обладают адгезивностью к эпителиальным клеткам. Прикрепление к слизистой оболочке является одним из условий для дальнейшей инвазии микроорганизма в подлежащие ткани. Способность к адгезии у представителей различных видов Candida значительно различается: наиболее высока эта способность у С. albicans, C. tropicalis, C. dubliniensis, наименьшая – у C. glabrata, C. crusei. Как фактор вирулентности также рассматривают способность к быстрому образованию нитей псевдомицелия; эта особенность в большей степени выражена у С. albicans. Вирулентность микроорганизмов подвержена внутривидовой изменчивости в зависимости от генотипа.

Агрессивные свойства грибов рода Candida возрастают при угнетении защитных свойств макроорганизма, а также в ассоциации с вирусами, риккетсиями, патогенными бактериями, другими видами грибов.

Возбудители кандидоза непосредственно взаимодействуют с иммунными факторами. Так, описана способность C. Albicans к образованию фактора некроза опухолей. На фоне иммунодефицитного состояния, дисбактериоза, длительного приема антибиотиков развивается системный кандидоз с поражением кожи, слизистых, ногтей, эндокринопатиями и висцеральными поражениями. Серьезную проблему в перинатологии представляет кандидоз глубоко недоношенных детей.

Поражение гениталий, обусловленное Candida, нередко встречается при сахарном диабете.

В настоящее время принято различать три клинических формы генитального кандидоза:

1) кандиданосительство;
2) острый урогенитальный кандидоз;
3) хронический (рецидивирующий) урогенитальный кандидоз (в течение года наблюдается четыре или, по крайней мере, три эпизода, не связанных с антибиотикотерапией).

В последние годы значительно увеличилась частота стертых и атипичных форм заболевания, хронических, резистентных к проводимой терапии, а также ВВК, вызванного Candida non albicans.

С другой стороны, в зависимости от состояния вагинального микроценоза выделяют три формы кандидозной инфекции влагалища:

1) бессимптомное кандиданосительство;
2) истинный кандидоз, при котором грибы выступают в роли моновозбудителя, вызывая клинически выраженную картину ВВК, при этом в вагинальном микроценозе в высоком титре (более 104 КОЕ/мл) присутствуют грибы Candida наряду с высоким титром (более 106 КОЕ/мл) лактобацилл при отсутствии диагностически значимых титров других условно-патогенных микроорганизмов;
3) сочетание ВВК и бактериального вагиноза, при котором дрожжеподобные грибы участвуют в полимикробных ассоциациях как возбудители заболевания. В этих случаях дрожжеподобные грибы (чаще в высоком титре) обнаруживают на фоне большого количества (более 109 КОЕ/мл) облигатных анаэробных бактерий и гарднерелл при резком снижении концентрации и отсутствии лактобацилл.

Лечение ВВК остается актуальной задачей в связи с недостаточной эффективностью многих терапевтических методов, распространением рецидивов, случаев непереносимости некоторых препаратов.

Лечение ВВК должно включать:

- по показаниям отмену, если позволяет состояние больного, лекарственных средств, способствовавших развитию кандидоза (кортикостероидов, цитостатиков, гормональных эстроген-гестагенных препаратов);

- устранение профессиональных воздействий, приводящих к развитию этой микотической инфекции;

- богатую белками диету с исключением сладостей и углеводов.

Несмотря на большой выбор антимикотических препаратов, терапия кандидоза не всегда успешна и может сопровождаться разнообразными побочными реакциями.

В настоящее время распространяется устойчивость микотической инфекции к лекарственным средствам. Под устойчивостью к противогрибковому препарату принято понимать неспособность антимикотика эффективно останавливать рост определенного штамма гриба. Показателем устойчивости является повышенная минимальная подавляющая концентрация (МПК) для данного штамма. При определении устойчивости доказательными являются только те повышенные результаты определения МПК, которые сочетаются с отсутствием эффекта от лечения. Рассматривают как исходную устойчивость, существующую с начала воздействия препарата, так и приобретенную, развившуюся во время лечения.

Исходная микробная устойчивость является либо видовой характеристикой, либо встречается у части штаммов вида, остальные штаммы которого чувствительны к препарату. Известна устойчивость дерматофитов к амфотерицину, Mucorales к азолам. Наиболее частыми причинами исходной устойчивости являются отсутствие взаимодействия препарата с мишенью и выживание гриба под действием препарата.

Приобретенная микробная устойчивость развивается во время терапии у штаммов, изначально чувствительных к применяемому препарату.

Причиной приобретенной устойчивости являются мутации грибов, приводящие к появлению и отбору штаммов с необычайно высокой МПК.

Устойчивость к противогрибковым препаратам может проявляться на разных уровнях. Разные виды одного рода и штаммы одного вида неодинаково чувствительны к каждому из антимикотиков. На родовом уровне развитие устойчивости заключается в селекции более резистентного вида при одновременной инфекции или колонизации сразу несколькими видами. За счет выраженной изменчивости часть возбудителей способна к существенной смене фенотипа клеток и колоний.

Одна из проблем в развитии резистентности заключается в том, что резистентность может развиться сразу к нескольким противогрибковым соединениям, так называемая перекрестная резистентность.

Например, выделены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, клотримазолу, тиоконазолу и флуконазолу. Получены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, флуконазолу, итраконазолу и кетоконазолу. Выделены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к равуконазолу и флуконазолу.

Определенную роль в формировании устойчивости играют нарушения доставки и выведения препарата из клетки. Допускается как улучшение притока препарата за счет повышения проницаемости мембраны, так и ухудшение за счет снижения ее текучести. Описаны насосные механизмы (помпы). Для работы насосных систем требуется энергия. У разных эукариот имеются два типа насосов-переносчиков, использующих разные источники энергии.

Современные исследования доказывают корреляцию повышенной экспрессии разных генов, кодирующих молекулы белков-переносчиков, с развитием устойчивости к противогрибковым препаратам. По результатам проведенных исследований оказывается, что активность переносчиков коррелирует с перекрестной устойчивостью к разным азолам, а также аллиламинам и морфолинам.

Введено новое понятие – «релевантный риск резистентности». Так, резистентные к клотримазолу Candida имеют релевантный риск резистентности к флуконазолу 8,9 и к итраконазолу 10 (p < 0,001).

Одним из механизмов устойчивости является изменение мишени – ферментов биосинтетической цепи эргостерина. Мутации генов, кодирующих ферменты-мишени, могут обусловливать исчезновение этих ферментов и их функций. Изучены мутации, приводящие к смене конформации ланостерин-деметилазы – фермента-мишени для азольных препаратов. Они приводят к смене конформации активного центра ферментов-мишеней, препятствуют их распознаванию и связи с противогрибковыми препаратами и тем самым – к устойчивости.

Неблагоприятные метаболические последствия, обусловленные действием антимикотика, запускают такой адаптационный механизм, как повышенное образование фермента-мишени. Причиной этого могут служить усиленная экспрессия и амплификация соответствующих генов.

Другим адаптационным механизмом являются мутации генов и изменения ферментов эргостериновой цепи, не служащих мишенями для препаратов-ингибиторов. Токсическое действие промежуточных продуктов эргостерина может зависеть от работы следующих после нарушенного звеньев цепи, в частности от конечных звеньев. Мутации генов erG2 и erG3 сопровождаются развитием устойчивости.

Таким образом, можно выделить следующие основные механизмы развития противогрибковой резистентности:

- мутировавшие грибковые клетки вырабатывают ферменты, блокирующие транспортные системы, доставляющие лекарство в клетку;

- появляются грибковые клетки с большим количеством насосов (помп), которые выбрасывают лекарство из клетки;

- мутировавшие штаммы с большей скоростью производят субстрат, на который действует антимикотик (например, удвоение гена, ответственного за синтез сквален-эпоксидазы приводит к резистентности к тербинафину);

- меняется структура целевого фермента, на который действует антимикотик, и он не соединяется с лекарством (резистентность к Candida krusei);

- грибковые клетки имеют (или вырабатывают) альтернативный ферментный путь, компенсирующий функцию утраченного фермента;

- в исследованиях in vitro было показано, что существует синергизм между некоторыми антимикотическими препаратами, позволяющий преодолеть проблему перекрестной резистентности.

Исследователи Ferrer Group research centre (Испания) разработали вещество, содержащее два синергичных класса в одной молекуле 1-(2-арил-2-замещенную-этил) азоловую группу и бензотиофеновую группу. Бензотиофеновая группа химически похожа на триптофан, она встраивается в мембрану гриба, вместо молекул триптофана, повышает ее проницаемость и перфорирует ее, за счет чего оказывается фунгицидное действие. Бензотиофен является высоколипофильным фрагментом, что значительно повышает проникновение препарата в кожу и ее придатки и придает новые свойства всему соединению. Более тонкие механизмы действия бензотиофена еще изучены недостаточно, однако показано, что использование двойной молекулы сертаконазола во многих случаях позволяет преодолеть проблему перекрестной резистентности.

На основе этого вещества был создан сертаконазол под торговым названием Залаин – первый в мире двойной противогрибковый препарат (производное бензотиофена и имидазола), оказывающий как фунгистатическое, так и фунгицидное действие при применении в терапевтических дозах. Залаин обладает двойным механизм действия, что обусловлено наличием в его структуре как традиционного имидазолового кольца, так и принципиально нового соединения – бензотиофена.

Азоловая структура препятствует синтезу эргостерина – одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки (фунгистатическое действие), а бензотиофен провоцирует разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, что приводит к ее гибели (фунгицидное действие). Благодаря высокой липофильности бензотиофен глубоко проникает в кожу. Показано также, что сертаконазол блокирует диморфную трансформацию грибов.

Сертаконазол обладает широким спектром действия. Препарат активен в отношении:

- дрожжевых грибов (C. albicans, С. tropicalis, С. pseudo-tropicalis, С. krusei, С. parapsilosis, С. neoformans);

- дерматофитов (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, Torulopsis, Trichosporon и Malassezia);

- филаментных грибов-оппортунистов (Scopula riopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium);

- грамположительных (стафилококки и стрептококки, L. monocytogenes) и грамотрицательных микроорганизмов (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acnes);

- представителей рода Trichomona P.

Залаин высокоактивен в отношении штаммов С. albicans серотипов А и В, а также в отношении умеренно чувствительных и резистентных к производным имидазола штаммов.

Выраженное фунгицидное действие обеспечивает минимальный риск развития рецидивов.

Высокая липофильность препарата усиливает местное противогрибковое действие за счет повышения проникновения в кожу и ее придатки.

Сертаконазол длительно сохраняет активность. Препарат оказывает противовоспалительное действие.

Сертаконазол не вызывает реакций фотосенсибилизации, не оказывает системного действия, его можно применять длительно без негативных последствий для организма. Кроме того, сертаконазол обладает противозудным действием.

В последние годы данный препарат эффективно применяется при различных микозах, в том числе при ВВК. Также он показан при себорейном дерматите.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 58 пациенток в возрасте от 19 до 56 лет, страдавших неосложненным ВВК, с давностью заболевания от 1 недели до 4 лет. 43 пациентки (93,5%) ранее с кратковременным эффектом применяли флуконазол, миконазол, клотримазол, омоконазола нитрат. Для лечения мы применяли сертаконазол в суппозиториях. Перед введением суппозитория женщины проводили обмывание наружных гениталий с использованием нейтрального или щелочного мыла. Во время лечения мы рекомендовали пациенткам носить хлопчатобумажное белье, не проводить спринцевание влагалища. Все женщины были предупреждены, что терапию нельзя прерывать во время менструации. При распространении процесса на вульву и промежность у 18 пациенток вагинальные суппозитории применяли одновременно с нанесением крема Залаин местно.

Результаты исследования

У 36 пациенток клиническое и микробиологическое излечение было достигнуто после однократного применения Залаина.

У 22 больных клиническое и микробиологическое излечение было достигнуто после двукратного применения препарата (второй вагинальный суппозиторий вводили спустя семь дней).

Все пациентки лечение переносили хорошо, побочных эффектов и нежелательных реакций ни в одном случае отмечено не было. Никто из наблюдавшихся не отметил какого-либо дискомфорта при проведении лечения.

Обсуждение

Полученные нами результаты не противоречат представленным в литературе данным об эффективности сертаконазола при ВВК. Это позволяет нам сделать вывод, что при неосложненных формах ВВК показано применение сертаконазола в форме вагинальных суппозиториев в виде монотерапии, а при распространении на кожу – на фоне применения крема Залаин.

Выводы

1. Суппозитории Залаин эффективны в терапии ВВК, при распространении патологического процесса на кожу вагинальные суппозитории целесообразно сочетать с местным применением крема Залаин.

2. Суппозитории и крем Залаин хорошо переносятся пациентками. Терапия не сопровождается побочными эффектами и нежелательными реакциями.

Список использованной литературы находится в редакции

Понравилась новость? Расскажи друзьям на
18 октября 2018
«Казахстанский фармацевтический вестник» №20 (550), октябрь 2018 г.
перейти

Комментарии

(0) Скрыть все комментарии
Комментировать
Комментировать могут только зарегистрированные пользователи

Анонсы