Вориол

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг и 200 мг

Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Вориконазол. Код АТХ J02АС03

Фармакокинетика При пероральном применении ударных доз концентрации в плазме крови приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1 – 2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол определяется в спинномозговой жидкости. Вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченных метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного внутривенного и перорального применения меченного вориконазола примерно 80% и 83% радиоактивной дозы соответственно обнаруживают в моче. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и внутривенного применения. Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыве-дения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола. Фармакодинамика Вориол – это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры. Механизм действия Вориола связан с ингибированием деметилирования 14?-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Вориол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spр. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C.glabrata и C.albicans), обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Аspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., включая C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp. Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii. Продемонстрирована активность Вориола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях Вориола от 0,05 до 2 мкг/мл. Выявлена активность Вориола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.

- инвазивный аспергиллез - тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая C.krusei), устойчивые к флуконазолу - кандидемия у пациентов без нейтропении - тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp

При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия. Вориол следует принимать внутрь по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды. Применение у взрослых и в подгруппе подростков (от 12 до 14 лет с массой тела ? 50 кг; от 15 до 17 лет независимо от массы тела). Терапию следует начинать с установленной насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата: Внутрь Пациенты с массой тела 40 кг и более Пациенты с массой тела менее 40 кг* Насыщающая доза – все показания (первые 24 ч) 400 мг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч Поддерживающая доза (после первых 24 ч) 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч *Относится к пациентам в возрасте 15 лет и старше. Коррекция дозы При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч внутрь. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч внутрь. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ее снижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь (или 100 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг). Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг перорально каждые 12 ч (со 100 до 200 мг перорально каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг). Эфавиренз можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза уменьшена на 50%, т.е. до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить прием эфавиренза в начальной дозе. Дети в возрасте от 6 до <12 лет и подростков (от 12 до 14 лет с массой тела <50 кг) Рекомендуемый режим дозирования следующий: перорально Насыщающая доза (первые 24 часа) Не рекомендуется Поддерживающая доза (через 24 часа после начала лечения) 9 мг/кг два раза в сутки (дозу округляют до ближайшей дозы кратной 50 мг и назначают в виде целых таблеток) Максимальная доза 350 мг два раза в сутки Применение препарата у детей в возрасте от 6 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось. Коррекция дозы При недостаточном ответе пациента на лечение доза может быть увеличена шагом 50 мг при первоначальном использовании максимальной дозы 350 мг. При непереносимости пациентами лечения дозу следует уменьшать с шагом 50 мг при первоначальном использовании максимальной дозы 350 мг. Длительность лечения Лечение должно быть максимально коротким с учетом клинического ответа пациентов и результатов микологического исследования. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены. Применение у пожилых людей Коррекция дозы у пожилых людей не требуется. Применение у больных с нарушением функции почек Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику Вориола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы Вориола для приема внутрь у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола, что избавляет от необходимости коррекции дозы. Применение у больных с нарушением функции печени У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется назначать cтандартную ударную дозу Вориола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Вориол не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) Данные по безопасности Вориола у пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) или общий билирубин > 5 раз выше верхней границы нормы) представлены в ограниченном объеме. Применение Вориола сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует осуществлять тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности препарата.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата - совместное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку увеличенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc, и в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа «пируэт» - совместное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства могут существенно уменьшить концентрации вориконазола в плазме крови - совместное применение с высокими дозами эфавиренза (400 мг и более 1 раз/сут), поскольку эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови здоровых испытуемых - совместное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более два раза в сутки), поскольку ритонавир в этой дозе значительно уменьшает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых испытуемых - совместное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), являющимися субстратами цитохрома CYP3A4, поскольку увеличение концентраций этих веществ в плазме крови может привести к эрготизму - совместное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличивать концентрации сиролимуса в плазме крови - совместное применение с препаратами зверобоя - беременность и период лактации - детский возраст до 6 лет

Очень часто - нарушения зрения (включая измененное/усиленное зрительное восприятие, расплывчатое зрение, изменение цветового восприятия, фотофобия) - лихорадка - кожная сыпь - тошнота, рвота, диарея, боль в животе - головная боль - периферические отеки Часто - синусит - миелосупрессия, тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, геморрагическая сыпь, панцитопения - головокружение, тремор, парестезии - гипокалиемия - гипогликемия - галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, тревога, страх - отек легких - снижение артериального давления (АД) - тромбофлебит, флебит - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром - хейлит, гастроэнтерит - зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура - боль в спине - озноб, астения, боль в груди, гриппоподобный синдром Нечасто - лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения - аллергические реакции, анафилактоидные реакции, гиперчувствительность - недостаточность коры надпочечников - гиперхолестеринемия - гипонатрием - атаксия, отек головного мозга, гипертония, вертиго, гипестезия, нистагм, обморок - нарушение вкусового восприятия - блефарит, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, склерит, диплопия - предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, наджелудочковая/желудочковая тахикардия (включая мерцание желудочков), удлинение интервала QT, обморок - дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек горла, припухлость языка, перитонит, диспепсия, запор, дисгевзия - холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность - экзема, псориаз, аллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, ангионевротический отек, лекарственная гиперчувствительность - артрит - повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия - повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит Редко - гипертиреоз, гипотиреоз - синдром Гийенна-Барре, экстрапирамидный синдром, судороги - бессонница, энцефалопатия - периферическая нейропатия - кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, движение глазных яблок - снижение слуха, звон в ушах - полная атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа «пируэт» - лимфангиит - псевдомембранозный колит - повышение показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, холестаз - почечный тубулярный некроз - печеночная кома - токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, дискоидная красная волчанка, псевдопорфирия Неизвестно - плоскоклеточный рак кожи - периостит

Применение Вориола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию Вориолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями Вориол должен назначаться с осторожностью. Гепатотоксичность. При лечении Вориолом наблюдаются нечастые (0,1 – 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночноклеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Мониторирование функции печени. Во время лечения Вориолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с Вориолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии. Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелых больных, получающих Вориол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Мониторирование функции почек. Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточ-ный уровень креатинина. Нежелательные явления со стороны зрения. Имеются сведения о побочных явлениях со стороны зрения, включая неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва. Эти явления возникали прежде всего у пациентов с тяжелыми заболеваниями с подлежащими состояниями и/или одновременно назначенными препаратами, которые могут вызвать или участвовать в возникновении этих явлений. Контроль функции поджелудочной железы. У взрослых и детей с наличием факторов риска по развитию острого панкреатита (например, недавно полученная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток [ТГСК]) на фоне лечения Вориолом необходим контроль на предмет развития панкреатита. Нежелательные явления со стороны кожи. У пациентов на фоне лечения Вориолом редко развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При развитии у пациента эксфолиативной кожной реакции лечение Вориолом должно быть прекращено. Кроме того, лечение Вориолом было связано с кожными реакциями фоточувствитель-ности. Рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия солнечных лучей на фоне терапии Вориолом. У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска на фоне длительной терапии наблюдалось развития плоскоклеточного рака кожи и меланомы. Если у пациента развиваются кожные повреждения, характерные для плоскоклеточного рака или меланомы, необходимо решение вопроса об отмене препарата. Беременность. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Вориол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автомобилем или использования сложной техники.

Симптомы: усиление побочных действий. Лечение: антидот не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия. Возможное проведение промывания желудка. Вориол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сульфобутило-вый эфир бета-циклодекстрина (SBECD) также диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению Вориола и SBECD из организма.

Влияние других препаратов на фармакокинетику Вориола Вориол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций Вориола в плазме. Уровни Вориола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими препаратами: Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax (максимальную концентрацию в плазме) и AUC Вориола на 93% и 96% соответственно. Одновременное применение Вориола и рифампицина противопоказано. Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации Вориола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение Вориола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано. Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется: циметидин, ранитидин, антибиотики группы макролидов (эритромицин и азитромицин). Действие Вориола на другие препараты Вориол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим Вориол может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450. Взаимодействие с Вориолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз. Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, Вориол повышает Cmax и AUC циклоспорина по крайней мере на 13% и 70% соответственно. При назначении Вориола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксич-ностью. После отмены Вориола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. Такролимус (субстрат CYP3A4): Вориол повышает Cmax и AUC (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении Вориола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксич-ностью. После отмены Вориола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Метадон (субстрат CYP3A4): повторный прием Вориола внутрь (400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней) повышал Cmax и AUC фармакологически активного R-метадона на 31% (90% ДИ: 22%, 40%) и 47% (90% ДИ: 38%, 57%), соответственно, у лиц, получающих поддерживающую дозу метадона (30-100 мг однократно в сутки). Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4): одновременное применение Вориола и альфетанила повышало AUC однократно введенного альфетанила в 6 раз. При одновременном назначении с Вориолом необходимо решить вопрос о снижении дозы альфетанила и других опиатов короткого действия со сходным с альфетанилом строением и метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанил). Фентанил (субстрат CYP3A4): одновременное применение Вориола (400 мг каждые 12 часов в 1-й день, затем 200 мг каждые 12 часов на 2-й день) с внутривенным фентанилом (5 µг/кг) приводило к повышению средней AUC0-? фентанила в 1.4 раза (в пределах 1.12-1.60 раз). При одновременном назначении Вориола и фентанила рекомендуется расширенный и частый контроль пациентов на предмет подавления дыхательной функции и других побочных эффектов, связанных с фентанилом, при необходимости доза фентанила должна быть снижена. Оксикодон (субстрат CYP3A4): одновременное назначение нескольких доз Вориола внутрь (400 мг каждые 12 часов на 1 день с последующими пятью приемами 200 мг каждые 12 часов на 2-4 дни) с однократным приемом 10 мг орального оксикодона на 3 день приводило к повышению средней Cmax и AUC0–? оксикодона в 1.7 раз (в пределах 1.4- 2.2 раз) и в 3.6 раза (в пределах 2.7- 5.6 раза), соответственно. Средний период полувыведения оксикодона также повышался в 2 раза (в пределах 1.4-2.5 раза). Снижение дозы оксикодона может потребоваться при терапии Вориолом во избежание побочных эффектов, связанных с опиоидами. Рекомендуется расширенный и частый контроль на предмет побочных эффектов, связанных с оксикодоном и другими опиатами длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4. Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение Вориола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и Вориола рекомендуется контролировать протромбиновое время. Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Вориол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают Вориол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Вориол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови. Статины (субстраты CYP3A4): Вориол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим Вориол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза. Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): хотя в клинических исследованиях взаимодействие не изучалось, Вориол ингибирует метаболизм мидазолама (микросомы печени человека). В связи с этим Вориол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина. Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): Вориол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Вориол повышал Cmax и AUC ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%, соответственно. Вориол повышал Cmax и AUC диклофенака (50 мг однократно) на 114% и 78%, соответственно. Рекомендуется частый контроль на побочные явления и токсичность, связанные с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Одновременное применение Вориола со следующими препаратами противопоказано: одновременное применение Вориола с субстратами CYP3A4: терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, так как повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков. Сиролимус (субстрат CYP3A4): Вориол повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556 % и 1014 % соответственно. Одновременное применение Вориола и сиролимуса противопоказано. Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): Вориол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с Вориолом противопоказано. При одновременном применении Вориола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется. Преднизолон (субстрат CYP3A4): Вориол повышает Cmax и AUC? преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется. Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Вориол не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC дигоксина (0,25 мг один раз в сутки). Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Вориол не оказывает влияния на Cmax и AUC микофеноловой кислоты (1 г однократно). Эфавиренз (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]): стандартные дозы Вориола и стандартные дозы эфавиренза не должны назначаться одновременно. У здоровых лиц эфавиренз (400 мг орально однократно в сутки) снижал стабильные Cmax и AUC Вориола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориол в стабильном состоянии (400 мг орально каждые 12 часов 1 день, затем 200 мг орально каждые 12 часов в течение 8 дней) снижал стабильные Cmax и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44%, соответственно у тех же лиц. Прием Вориола в дозе 300 мг дважды в сутки в сочетании с низкой дозой эфавиренза (300 мг однократно в сутки) не приводил к достаточному воздействию Вориола. После одновременного назначения Вориола 400 мг дважды в сутки с эфавирензом 300 мг орально однократно в сутки у здоровых лиц AUC Вориола снижалась на 7 % и Cmax повышалась на 23 %, по сравнению с монотерапией Вориолом 200 мг дважды в сутки. AUC эфавиренза повышалась на 17 % и Cmax была эквивалентна при сравнении с монотерапией эфавирензом 600 мг однократно в сутки. Эти различия не считаются клинически значимыми. При одновременном назначении Вориола с эфавирензом поддерживающая доза Вориола должна быть повышена до 400 мг дважды в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена на 50%, например, до 300 мг однократно в сутки. При прекращении лечения Вориолом необходимо вернуться к исходной дозе эфавиренза. Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного применения Вориола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск. Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC Вориола на 49% и 69% соответственно. Вориол (400 мг два раза в сутки) повышает Cmax и AUC? фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с Вориолом рекомендуется тщательное мониторирование уровней фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с Вориолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 мг до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг). Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmaxи AUC? Вориола (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Cmax и AUC? Вориола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении Вориола по отдельности в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении Вориола в дозе 400 мг два раза в сутки Cmax и AUC?, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии Вориола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC? рифабутина на 195% и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с Вориолом. В этом случае поддерживающую дозу Вориола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 мг до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). При одновременном лечении рифабутином и Вориолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит). Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Cmaxи AUC? Вориола на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы Вориола не рекомендуется. Вориол повышает Cmax и AUC? омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении Вориола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19. Оральные контрацептивы (субстраты CYP3A4): одновременное назначение Вориола и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола однократно в сутки) у здоровых женщин приводило к повышению Cmax и AUC этинилэстрадиола (36% и 61% соответственно) и норэтистерона (15% и 53% соответственно). Cmax и AUC Вориола повыша-лась на 14% и 46% соответственно. Другие дозы оральных контрацептивов, нежели 1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола, не изучены. Так как соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается аналогичным при взаимодействии с Вориолом, их контрацептивная активность возможно не меняется. Рекомендуется контроль побочных явлений, связанных с оральными контрацептивами при одновременном назначении. Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC? Вориола. Препарат существенно не влияет на Cmax, Сmin и AUC? индинавира (800 мг 3 раза в сутки). Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): Вориол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм Вориола. В случае одновременного применения Вориола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) (субстраты, ингибиторы CYP3A4 или CYP450): метаболизм Вориола может ингибироваться делавирдином. Метаболизм Вориола может индуцироваться невипарином. Вориол может также ингибировать метаболизм НИОТ. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет токсичности препаратов при одновременном назначении Вориола и НИОТ.

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25?С. Хранить в недоступном для детей месте!

2 года Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту