Дуовир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Противовирусные препараты системного действия. Ингибиторы обратной транскриптазы, комбинации. Ламивудин и зидовудин. Код АТХ J05АR01

Фармакокинетика Ламивудин. Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. Время достижения максимальной концентрации (T max) ламивудина в сыворотке составляет около 1 ч. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом в 12 ч) максимальная концентрация (Cmax) составляет 1-1.9 мкг/мл. Прием ламивудина вместе с пищей увеличивает Tmax и снижает Cmax до 47%, однако, не влияет на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании AUC- площадь под кривой «концентрация-время»), поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекция дозы не требуется. В терапевтическом диапазоне доза ламивудина имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы (35%). Ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость(СМЖ). Через 2-4 часа после приема внутрь соотношение концентрации ламивудина в ликворе к его концентрации в сыворотке составляет приблизительно 1: 8. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции, а также посредством метаболизма в печени, с желчью (менее 10%). Активная форма ламивудина - внутриклеточный ламивудина трифосфат имеет более длительный период полувыведения (T1/2) из клеток- 16-19 ч по сравнению с T1/2 его из плазмы - 5-7 ч. Имеются данные, что фармакокинетические параметры ламивудина при приеме дозы 300 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям AUC24 и Сmax для внутриклеточного трифосфата. Фармакокинетика у детей Фармакокинетика ламивудина у детей схожа с таковой у взрослых, лишь абсолютная биодоступность (55-65%) ниже у детей младше 12 лет. Системный клиренс у детей младшего возраста выше и постепенно к 12 годам снижается. Учитывая эти различия, рекомендуемая доза для детей старше 3 месяцев и весом менее 30 кг равна 4мг/кг 2 раза в день, при такой дозе AUC0-12 – 3800-5300 нг•час/мл. Экспозиция у детей младше 6 лет ниже на 30% по сравнению с другими возрастными группами детей. Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме повышена, т.к. его выведение из организма замедлено. Больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать Фармакокинетика у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Данные о применении ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина. Зидовудин. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность составляет 60-70 %. Средняя равновесная максимальная (Css max и Css min) после приема зидовудина в таблетках в дозе 200 мг каждые 4 часа составляют 4,5 мкМ (или 1,2 мкг/мл) и 0,4 мкМ (или 0,1 мкг/ мл), соответственно. Зидовудин фосфорилируется в пораженных и непораженных вирусом клетках до монофосфатных (МФ) производных при помощи клеточной тимидинкиназы. Через 2-4 ч после перорального приема у взрослых среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме крови составляет 0,5, а у детей через 0,5-4 часа этот показатель равен 0,52-0,85. Зидовудин проникает через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Зидовудин также был обнаружен в сперме и в грудном молоке. Так, после однократного приема 200 мг зидовудина, средняя концентрация препарата в молоке соответствует концентрации в плазме крови. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет 34 – 38 %, соответственно, конкурентное связывание с другими препаратами по механизму замещения не предполагается. 5'-глюкуронид является основным метаболитом зидовудина, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится через почки. Средний период полувыведения, средний общий клиренс и объем распределения составляют 1,1 часа, 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг, соответственно. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции. Фармакокинетика у детей У детей в возрасте старше 5-6 месяцев жизни фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %. Основным метаболитом является 5'-глюкуронид. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его значительное выведение с помощью канальцевой секреции. У новорожденных в возрасте младше 14 дней жизни наблюдается снижение глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его биодоступности, снижением клиренса и удлинением периода полувыведения. У детей старше 14 дней жизни фармакокинетика зидовудина сходна с таковой у взрослых. Пожилые Исследований по изучению фармакокинетики у пациентов старше 65 лет не проводилось. Нарушение функции почек У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышена на 50 % по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время) повышена на 100 %, период полувыведения препарата значительно не меняется. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается. Нарушение функции печени При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения его глюкуронизации, что может потребовать корректировки дозы препарата, но в связи с ограниченными данными отсутствуют конкретные рекомендации для данной категории пациентов. Беременные женщины Имеются данные по фармакокинетике зидовудина у женщин в последнем триместре беременности. При прогрессировании беременности не наблюдалось эффекта кумуляции зидовудина. Фармакокинетика зидовудина была идентична данным небеременных женщин. В связи с пассивным механизмом прохождения зидовудина через плаценту, его концентрация в плазме плода была идентична концентрации в плазме матери. Фармакодиамика Дуовир - комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, которые являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Согласно данным клинических исследований, применение в комбинации ламивудин с зидовудином уменьшает вирусную нагрузку ВИЧ-1 в крови и увеличивает содержание CD4-лимфоцитов. Установлено, что ламивудин в комбинации с зидовудином значительно снижает риск прогрессирования ВИЧ-инфекции и летального исхода. У штаммов ВИЧ, выделенных от больных, получавших ламивудин, отмечалось снижение чувствительности к ламивудину in vitro. Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ. Ламивудин. Ламивудин получил широкое распространение как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или препаратами из других групп (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы). Ламивудин последовательно метаболизируются внутри-клеточными киназами до 5М'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ является субстратом для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентным ингибитором этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена включением его монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфат ламивудина обладает значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к ламивудину - появление изменений в M184V локусе вирусного генома, который тесно связан с активным участком обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться как in vitro, так и в организме больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Такие штаммы вируса характеризуются сниженной чувствительностью к ламивудину и слабой способностью к репликации in vitro. In vitro штаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину, могут приобрести к нему чувствительность в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническая значимость этого явления не установлена. Мутации в локусе M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют свою активность, в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Зидовудин. Зидовудин действует на вирусную ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), нарушая синтез вирусной ДНК и снижая репликацию вирусов. Обратная транскриптаза ВИЧ в 20–30 раз более чувствительна к ингибирующему действию зидовудина, чем полимераза клеток млекопитающих. Зидовудин продлевает жизнь ВИЧ-инфицированных пациентов, снижает частоту и тяжесть инфекционных заболеваний, вызываемых условнопатогенными микроорганизмами. После приема внутрь в организме фосфорилирование зидовудина-монофосфата до зидовудина ди- и трифосфата (ТФ) катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно. Зидовудина трифосфат (ТФ) действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование вирусной ДНК блокируется внедрением зидовудина-ТФ в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина-ТФ за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за ?-полимеразу клеточной ДНК человека. Дуовир не обладает антагонизмом в отношении других противовирусных препаратов (ламивудин, диданозин, интерферон-альфа, абакавир). Постконтактная профилактика ВИЧ Международные руководства по профилактике передачи ВИЧ-инфекции при случайном воздействии ВИЧ-инфицированной крови, например, при уколе иглой, рекомендуют начать комбинированную терапию зидовудином и ламивудином в течение 1-2 часов после воздействия. В случае более высокого риска заражения в режим лечения следует включить ингибиторы протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Контролируемые клинические исследования в поддержку данных рекомендаций ограничены. Сероконверсия может иметь место, несмотря на соответствующее лечение антиретровирусными препаратами.

- лечение ВИЧ-инфекции

Лечение должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения терапии ВИЧ-инфекции. Дуовир можно принимать вне зависимости от приема пищи. Рекомендуется глотать таблетку целиком, не разжевывая. В случае, когда пациент не в состоянии проглотить целую таблетку, допускается ее измельчение и растворение в небольшом количестве жидкости или полужидкой пище. Смесь следует употребить сразу же после приготовления. Взрослые и дети весом более 30 кг По одной таблетке два раза в сутки. Дети весом от 21 кг до 30 кг По ? таблетки утром и целой таблетке вечером. При возникновении желудочно-кишечной непереносимости, в целях улучшения переносимости можно назначить альтернативный режим дозирования по половине таблетки три раза в сутки. Дети весом от 14 кг до 21 кг По ? таблетки два раза в сутки. Дети весом менее 14 кг Дуовир не показан детям с весом менее 14 кг. Пожилые пациенты Специальных исследований не проводилось, но у данной когорты необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в связи со снижением функции почек и изменениями гематологических параметров. Применение при почечной недостаточности У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в плазме крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Применение при нарушении функции печени При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина. Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0?109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией. Поскольку при применении Дуовира невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять эти препараты по отдельности.

- повышенная чувствительность к зидовудину, ламивудину и компонентам препарата - тяжелая нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 109/л) - анемия (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л) - периферическая нейропатия - нарушение функции почек (клиренс креатинина <50мл/мин) - беременность и период лактации

В соответствии с частотой проявления побочные реакции определяются как очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (?1/10, 000 и <1/1000), очень редкие (<1/10, 000). Реакции на ламивудин Часто - головная боль - гиперлактатемия - тошнота, рвота, боли в области живота, диарея - сыпь, алопеция - артралгия, мышечные нарушения - слабость, утомляемость, лихорадка - бессонница - кашель, назальные симптомы Нечасто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) Редко - молочнокислый ацидоз -перераспределение/накопление жировой клетчатки (имеет мультифакторную этиологию, включая комбинированную терапию противовирусными препаратами) - повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит (связь с приемом препарата не установлена) - рабдомиолиз - Отек Квинке Очень редко - эритроцитарная аплазия - периферическая нейропатия (парестезия). Связь с проводимой терапией не установлена. Реакции на зидовудин Очень часто - тошнота - головная боль Часто - анемия (может потребовать гемотрансфузий), нейропения и лейкопения; эти состояния развиваются при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с тяжелой степенью ВИЧ-инфекции (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD4 клеток ниже 100/мм3; в этих случаях может потребоваться снижение дозы препарата или его отмена. Частота развития нейропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B12 в сыворотке в начале лечения. - гиперлактатемия - головокружение - рвота, боли в области живота, диарея - повышение активности печеночных ферментов и билирубина - миалгия - недомогание Нечасто - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга) - диспноэ - метеоризм - сыпь, зуд - миопатия - лихорадка, генерализованные боли, астения - одышка Редко - эритроцитарная аплазия - анорексия - молочнокислый ацидоз -перераспределение/накопление жировой клетчатки (имеет мультифакторную этиологию, включая комбинированную терапию противовирусными препаратами) - беспокойство, депрессия - бессонница, парестезии, сонливость, снижение быстроты мышления, судороги - кардиомиопатия - кашель - пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса - панкреатит - выраженная гепатомегалия со стеатозом - пигментация ногтей и кожных покровов - крапивница - повышенная потливость - учащенное мочеиспускание - гинекомастия - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы Очень редко - апластическая анемия

При применении Дуовира возможно возникновение у больных тяжелых, опасных для жизни реакций. Среди них наблюдались синдром Стивенса-Джонсона, токсический некроз эпидермиса и проявления гиперчувствительности с высыпаниями на коже и общими проявлениями, а также нарушения со стороны внутренних органов. При возникновении у пациентов признаков или симптомов выраженных реакций кожи или гиперчувствительности, выраженных высыпаний на коже, пузырьков, поражений слизистой оболочки ротовой полости, конъюктивита, отека лица, боли в мышцах и суставах, общего недомогания, и/или выраженных нарушений функции печени, применение препарата необходимо немедленно прекратить. С осторожностью больным, у которых ранее был диагностирован панкреатит, а также нарушения функции костного мозга (количество гранулоцитов не превышает 1000 клеток в 1 мм? или уровень гемоглобина не превышает 9,5 г/дл). Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Нет исследований о влиянии на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Симптомы - возможно усиление побочных явлений. Лечение - симптоматическое. Специфического антидота нет.

Поскольку препарат Дуовир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде. Взаимодействия, указанные ниже, не являются исчерпывающими, а представляют группы продуктов, при назначении которых следует соблюдать осторожность. Взаимодействия с участием ламивудина. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками, что следует иметь в виду при сопутствующем назначении препаратов с аналогичными путями метаболизма. Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма. Эффект совместного назначения высоких доз ко-тримазола и ламивудина при лечении пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза изучен не был. Ранитидин, циметидин не влияют на фармакокинетику ламивудина. Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина, в связи с чем совместная терапия Комбивиром и зальцитобином не рекомендуется. Взаимодействия с участием зидовудина. Зидовудин в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты, преимущественно метаболизирующиеся посредством печеночного метаболизма путем глюкуронизации, могут потенциально подавлять метаболизм зидовудина. Атоваквон: зидовудин не нарушает фармакокинетику атоваквона. Однако, данные фармакокинетики показывают, что атоваквон снижает скорость метаболизма зидовудина в его метаболит (AUC при достижении целевых концентраций зидовудина повышалась на 33%, пиковая плазменная концентрация глюкуронида снижалась на 19%). При применении зидовудина в дозе 500 или 600 мг/сут маловероятно, что трехнедельное одновременное лечение атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты нежелательных реакций, связанных с повышенными плазменными концентрациями зидовудина. Следует соблюдать повышенную осторожность на фоне длительной терапии атоваквоном. Кларитромицин: таблетки кларитромицина снижают всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем отдельного приема зидовудина и кларитромицина с интервалом минимум в два часа. Ламивудин: наблюдается умеренное повышение Сmax (28%) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина. Фенитоин: снижает концентрацию фенитоина в крови, что требует наблюдения за уровнем фенитоина в крови при одновременном его назначении с Комбивиром. Пробеницид: ограниченные данные предполагают снижение процесса глюкуронизации и повышение среднего периода полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробеницида. Рифампицин: комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%, однако, клиническое значение этого изменения неизвестно. Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, в связи с чем совместное применение препаратов не рекомендуется. Другие: такие лекарственные средства, как аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин, могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с Комбивиром, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью. Комбинация Комбивира, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко- тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития побочных реакций на Дуовир. Необходимо наблюдение за функцией почек и показателями крови и снижение дозы препаратов, если потребуется. Лечение оппортунистических инфекций препаратами ко-тримоксазола, пентамидина, пириметамина и ацикловира не сопровождается значительным риском повышения частоты побочных реакций.

При температуре не выше 30?С. Хранить в недоступном для детей месте!

3 года Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке

По рецепту