Майборте

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Противоопухолевые препараты прочие. Бортезомиб. Код АТХ L01XX32

Фармакокинетика Абсорбция При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 11 больным множественной миеломой с клиренсом креатинина более 50 мл/мин, средние концентрации препарата в плазме после введения первой дозы составляли соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находились в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1.0 мг/м2 и 89-120 для дозы 1.3 мг/м2. После внутривенной болюсной или подкожной инъекции дозы 1.3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения, n=17 в группе подкожного введения), общая системная концентрация после введения повторной дозы при подкожном и внутривенном введениях была эквивалентна. Сmax после подкожного введения (20.4 нг/мл) была ниже по сравнению с таковой при внутривенном введении (223 нг/мл). Распределение После однократного или многократного внутривенного введения в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659 - 3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Связанные с белками плазмы фракции бортезомиба не были зависимы от концентрации. Биотрансформация В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S. Выведение Средний период полувыведения препарата (Т1/2) при многократном введении составляет 40-193 часа. Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, и после введения последующих доз от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч для доз 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 соответственно. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции печени Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились у 61 пациента с различной степенью тяжести нарушений функции печени с применением доз бортезомиба 0.5-1.3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется тщательное наблюдение за такими пациентами. Пациенты с нарушением функции почек Фармакокинетика бортезомиба при внутривенном применении в дозах 0.7-1.3 мг/м2 дважды в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек. Фармакодинамика Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому. В экспериментах бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

- Майборте в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые получили по крайней мере 1 курс лечения и которым уже проведена или они не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток. - Майборте в комбинации с мелфаланом и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые не подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. - Майборте в комбинации с дексаметазоном, показан для индукционной терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Лечение должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт в использовании химиотерапевтических средств. Разведение и введение препарата Майборте должно осуществляться обученным медицинским персоналом. Майборте, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для внутривенного и подкожного введения. Препарат Майборте не должен вводиться иными способами. ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ. Концентрация приготовленного раствора препарата Майборте для внутривенного введения составляет 1 мг/мл бортезомиба. Концентрация приготовленного раствора препарата Майборте для подкожного введения составляет 2.5 мг/мл бортезомиба. Бортезомиб является противоопухолевым средством. Следует соблюдать осторожность при его приготовлении и введении. Рекомендуется надевать перчатки и прочие защитные средства во избежание контакта препарата с кожей. Рекомендуется строго соблюдать надлежащую технику асептики при обращении с препаратом Майборте, поскольку он не содержит консерванта. Приготовление раствора и введение препарата Внутривенное введение Каждый флакон препарата Майборте, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 3.5 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения, каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован. Приготовленный раствор препарата Майборте, 3.5 мг, вводится путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд, через периферический или центральный венозный катетер с последующим промыванием раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Интервал между последовательными введениями препарата Майборте должен составлять не менее 72 часов. Подкожное ведение Каждый флакон препарата Майборте, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 1.4 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения, каждый миллилитр раствора содержит 2.5 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован. При подкожном введении, приготовленный раствор препарата Майборте, 3.5 мг, вводится подкожно в бедро (правое или левое) или переднюю брюшную стенку (справа или слева). Область инъекции при последующих инъекциях следует чередовать. При развитии местной реакции после подкожного введения препарата Майборте, рекомендуется перейти либо на подкожное введение менее концентрированного раствора препарата Майборте (препарат Майборте 3.5 мг должен быть разведен до 1 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата Майборте. Интервал между последовательными введениями препарата Майборте должен составлять не менее 72 часов. Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты, которые получили как минимум 1 предшествующую терапию) Монотерапия Рекомендуемая доза препарата Майборте, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Майборте. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Майборте. Между введением последовательных доз препарата Майборте должно пройти не менее 72 ч. Рекомендации по коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Майборте. При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Майборте следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Майборте можно возобновить с дозой, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не устраняются или они вновь появляются со сниженной дозой, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии препаратом Майборте, продолжение терапии возможно только в случае если преимущества лечения значительно превосходят потенциальный риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении связанной с применением препарата Майборте нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Майборте можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии Тяжесть периферической нейропатии* Изменение дозы и режим введения 1-я степень (бессимптомная, потеря глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или утраты функции Доза и режим введения не требуют коррекции 1-я степень с болью или 2-я степень (умеренно-выраженные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)** Снизить дозу до 1.0 мг/м2 или изменить схему введения препарата Майборте до 1.3 мг/м2 один раз в неделю. 2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)*** Приостановить применение препарата Майборте до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Майборте до 0.7 мг/м2 4-я степень (осложнения, опасные для жизни, требуется срочное вмешательство) Прекратить применение препарата Майборте * - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений). ** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.; *** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Рекомендуемая дозировка препарата Майборте, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Майборте должен составлять не менее 72 часов. Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2, которая вводится на 4 день 21-дневного цикла лечения препаратом Майборте в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции препарата Майборте. Может применяться до 8 циклов данной комбинированной терапии, до тех пор, пока заболевание не прогрессирует, и пациенты переносят лечение. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ. Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата. Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая дозировка препарата Майборте, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Майборте должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом Майборте. Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4 дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата. Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для монотерапии. Режим дозирования для пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения и которые не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток Рекомендуемая дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизоном Препарат Майборте, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, вводят внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в соответствии с рекомендациями, описанными в таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В 1-4 циклах препарат Майборте применяют 2 раза в неделю на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни. В 5-9 циклах препарат Майборте применяют 1 раз в неделю на 1, 8, 22 и 29 дни. Интервал между последовательными введениями препарата Майборте должен составлять не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Майборте. Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии. Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Майборте, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном Майборте 2 раза в неделю (циклы 1-4) Неделя 1 2 3 4 5 6 Майборте (1.3 мг/м2) день 1 -- -- день 4 день 8 день 11 период отдыха день 22 день 25 день 29 день 32 период отдыха Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2) день 1 день 2 день 3 день 4 -- -- период отдыха -- -- -- -- период отдыха Майборте 1 раз в неделю (циклы 5-9) Неделя 1 2 3 4 5 6 Майборте (1.3 мг/м2) день 1 -- -- -- день 8 период отдыха день 22 день 29 период отдыха Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2) день 1 день 2 день 3 день 4 -- период отдыха -- -- период отдыха Рекомендации по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном Перед началом нового цикла лечения: • Содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл • Абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл • Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения препаратом Майборте в комбинации с мелфаланом и преднизоном Токсичность Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность в течение цикла: Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением в предыдущем цикле В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% Содержание тромбоцитов ? 30000/мкл или АСН ? 750/мкл в день введения препарата Майборте (кроме 1 дня) Отложить введение препарата Майборте Если в цикле лечения препаратом Майборте отложено несколько доз (? 3 доз в период применения препарата 2 раза в неделю или ? 2 доз в период применения препарата 1 раз в неделю) Доза препарата Майборте должна быть снижена на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). Негематологическая токсичность ? 3 степени Применение препарата Майборте откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Майборте можно возобновить с дозой, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Майборте, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Рекомендуемая схема дозирования препарата Майборте для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая доза препарата Майборте, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Майборте должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Майборте. Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии. Таблица 4. Режим дозирования при комбинированной терапии препаратом Майборте у пациентов, с ранее нелеченной множественной миеломой, и которые подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток Циклы 1-4 Мб + Дкс Неделя 1 2 3 Мб (1.3 мг/м2) день 1, 4 день 8, 11 период отдыха Дкс 40 мг день 1, 2, 3, 4 день 8, 9, 10, 11 - Мб = Майборте; Дкс = дексаметазон Коррекция дозы для пациентов с возможностью трансплантации Коррекция дозы препарата Майборте у пациентов с нейропатией проводится в соответствии с рекомендациями, описанными в таблице 1. В случае развития токсических реакций при терапии препаратом Майборте в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению. Отдельные группы пациентов Применение у пожилых пациентов Нет оснований полагать о необходимости корректировки дозы для пациентов старше 65 лет. Исследований по использованию препарата Майборте у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов c легким и умеренным нарушением функции почек фармакокинетика бортезомиба не изменяется (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1.73 м2); в связи с чем, коррекции дозы у данной группы пациентов не требуется. Нет достоверных данных относительно изменения фармакокинетики бортезомиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которым не проводится диализ (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1.73 м2). Так как диализ может привести к снижению концентраций бортезомиба, препарат Майборте следует вводить после процедуры диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции печени У больных с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется; им следует назначать препарат Майборте в рекомендованных дозах. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется начинать лечение со сниженной дозы препарата Майборте, соответствующей 0.7 мг/м2 на одну инъекцию во время первого цикла лечения, следует принять во внимание возможность последующего повышения дозы до 1.0 мг/м2 или снижения дозы до 0.5 мг/м2 в зависимости от переносимости пациентом препарата (см. таблицу 5 ниже, а также разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Таблица 5. Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Майборте у пациентов с нарушением функции печени Степень нарушения функции печени* Уровень билирубина Уровни СГОТ (АСТ) Модификация начальной дозы Легкая < 1.0 ? ВПН > ВПН Нет > 1.0-1.5 ? ВПН Любые Нет Средняя > 1.5-3 ? ВПН Любые Уменьшить дозу препарата Майборте до 0.7 мг/м2 в первом цикле. Рассмотреть увеличение дозы до 1.0 мг/м2 или дальнейшее снижение дозы до 0.5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости терапии. Тяжелая > 3 ? ВПН Любые СГОТ = сывороточный уровень глутамат-оксалоацетат-трансаминазы; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВПН = верхний предел нормальных значений * Согласно классификации рабочей группы по дисфункции органов NCI по категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый) Педиатрические пациенты Эффективность и безопасность применения препарата Майборте у пациентов моложе 18 лет не установлена (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данные отсутствуют.

- повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет - острые диффузные инфильтративные заболевания легких и поражения перикарда. При применении препарата Майборте в комбинации с другими лекарственными средствами, до начала терапии следует изучить инструкции по применению этих лекарственных средств для получения дополнительной информации о противопоказаниях.

Во время терапии препаратом Майборте были отмечены серьезные побочные реакции в категории «нечасто», которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко» – вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями, отмеченными во время терапии препаратом Майборте были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Побочные реакции, перечисленные в таблице 6, были приняты исследователями, как имеющие по крайней мере возможную причинно-следственную связь с применением препарата Майборте. Эти побочные реакции основаны на комплексных данных, полученных у 5476 пациентов, из которых 3996 принимали терапию препаратом Майборте дозировкой 1.3 мг/м2. Побочные реакции перечисляются в соответствии с классом системы органов и частотой их проявления. Категории по частоте определены следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена). В каждой категории побочные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности. Постмаркетинговые нежелательные эффекты, не наблюдавшиеся во время клинических исследований, также включены в таблицу. Таблица 6. Нежелательные эффекты у пациентов, принимавших лечение препаратом Майборте в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами. Класс системы органов Частота Побочная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания Часто герпес zoster (включая распространенный и офтальмологический), пневмония*, простой герпес*, грибковые заболевания Нечасто инфекции*, батериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, инфекция вируса герпеса*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, целлюлит, инфекции, связанные с изделием, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, инфекции зубов* Редко менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Epstein-Barr, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т.ч. кисты и полипы) Редко злокачественное новообразование, плазмоклеточная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, новообразование, микоз, доброкачественное новообразование Нарушение со стороны крови и лимфатической системы Очень часто тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* Часто лейкопения*, лимфопения* Нечасто панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия# Редко диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости, нарушение со стороны тромбоцитов (БДУ), тромбоцитопеническая пурпура, заболевание крови (БДУ), геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Нарушение со стороны иммунной системы Нечасто ангионевротический отек# (отек Квинке), гиперчувствительность* Редко анафилактический шок, амилоидоз, реакция опосредованная иммунным комплексом типа III Нарушения со стороны эндокринной системы Нечасто синдром Кушинга*, гипертиреоидизм*, неадекватная выработка антидиуретического гормона Редко гипотиреоидизм Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто снижение аппетита Часто обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, ферментные аномалии Нечасто синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия *, гипернатриемия*, нарушение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости Редко гипермагниемия*, ацидоз, электролитный дисбаланс*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия *, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя Психиатрические расстройства Часто расстройства и нарушения настроения*, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна* Нечасто ментальные расстройства*, галлюцинации*, психическое расстройство*, замешательство*, беспокойство Редко суицидальные мысли*, нарушение адаптации, бред, снижение либидо Нарушения со стороны нервной системы Очень часто нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), головокружение*, нарушение вкуса*, летаргия, головная боль Нечасто тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение церебеллярной координации и равновесия*, потеря памяти (за искл. деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, эпилепсия*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи *, синдром усталых ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы*, паросмия Редко кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровотечение (вкл. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, повреждение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивное расстройство (БДУ), двигательная дисфункция, расстройства нервной системы (БДУ), радикулит, слюнотечение, гипотония Нарушения со стороны органа зрения Часто отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* Нечасто кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоточивости, выделения из глаз Редко поражение роговицы *, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушение функций глаз (включая нарушения век) (БДУ), приобретенное воспаление слезной железы, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, нарушения зрения различной степени (до слепоты)* Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Часто вертиго* Нечасто дизакузия (вкл. шум в ушах)*, нарушение слуха (включая глухоту), дискомфорт в ухе* Редко ушные кровотечения, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны органа слуха (БДУ) Нарушения со стороны сердца Нечасто сердечная тампонада#, остановка дыхания и сердечной деятельности*, мерцательная аритмия (вкл. аритмию предсердий), сердечная недостаточность (вкл. левого и правого желудочков)*, аритмии*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (вкл. перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочка*, брадикардия Редко трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (вкл. кардиогенный шок), аритмии типа Torsade de pointes, нестабильная стенокардия, поражения клапанов сердца*, коронарная недостаточность, отказ синусового узла Нарушения со стороны сосудистой системы Часто гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* Нечасто острое нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровоизлияние*, тромбофлебит (вкл. поверхностный), сосудистый коллапс (вкл. гиповолемический шок), флебит, покраснения кожи*, гематома (вкл. периренальную), недостаточность периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* Редко периферическая эмболия, лимфатический отек, бледность, эритромелалагия, расширение сосудов, изменение цвета вен, венозная недостаточность Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто одышка*, носовое кровотечение, инфекция верхних/нижних дыхательных путей* , кашель* Нечасто эмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (вкл. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, бронхолегочная обструкция Редко дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные нарушения*, гипокапния *, интерстициальная болезнь легих, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, синдром кашля верхних дыхательных путей Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто тошнота и рвота*, понос*, запор Часто желудочно-кишечные кровотечения (вкл. кровотечения слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль *, боль в животе (вкл. желудочно-кишечную и боль в области селезенки)*, нарушения в ротовой полости*, метеоризм Нечасто панкреатит (вкл хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, желудочно-кишечная обструкция (вкл. кишечную непроходимость)*, дискомфорт в животе, язвы полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (вкл. вызванный Сlostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечные расстройства (БДУ), синдром обложенного языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, нарушение функции слюнных желез Редко острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, образование волдырей в ротоглоточной области*, боль губ, периодонтит, трещина анального прохода, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные фекалии Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто нарушения со стороны печеночных ферментов* Нечасто гепатотоксичность (вкл. нарушения функции печени), гепатит*, холестаз Редко печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей Часто сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи Нечасто многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, нарушения со стороны волос*, петехии, экхимоз, поражение кожи, геморрагическая сыпь, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, образование волдырей *, нарушение пигментации Редко реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровоизлияния, сетчатая мраморная кожа, уплотнение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, повреждения кожи (БДУ) эритродермия, изъязвление кожи, повреждения ногтей Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто скелетно-мышечная боль* Часто мышечный спазм*, боль в конечностях, мышечная слабость Нечасто мышечные судороги, опухание сустава, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатии*, чувство тяжести Редко рабдомиолиз, синдром височно- нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления* скелетно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто нарушения со стороны почек* Нечасто острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройство мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия *, поллакиурия Редко раздражение мочевого пузыря Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция Редко тестикулярные нарушения*, простатит, нарушения со стороны молочных желез у женщин, болезненность придатка яичка, воспаление придатка яичка, тазовая боль, изъязвления вульвы Врожденные, семейные и генетические заболевания Редко аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Осложнения общего характера и реакции в месте введения Очень часто гипертермия*, усталость, астения Часто отеки (вкл. периферический), озноб, боль*, недомогание* Нечасто общее ухудшение физического здоровья*, отек лица*, реакция в месте инъекции*, нарушения со стороны слизистой оболочки*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнение, связанное с катетером*, изменения в ощущении жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции* Редко смерть (вкл. внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте инъекции*, грыжа (вкл. грыжу пищеводного отверстия)*, нарушение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, не кардиологическая боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Лабораторные исследования Часто снижение веса Нечасто гипербилирубинемия*, не соответствующий норме анализ белка*, увеличение веса, не соответствующий норме анализ крови*, увеличение С-реактивного белка Редко не соответствующие норме газы крови*, отклонения на электрокардиограмме (вкл. удлинение интервала QT)*, отклонения международного нормализованного отношения*, снижение рН желудка, повышение агрегации тромбоцитов, увеличение тропонина I, идентификация вируса и серология*, отклонения в анализе мочи Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой введения Нечасто падение, контузия Редко реакции переливания, переломы*, ригидность*, травмы лица, повреждения сустава*, ожоги, рваные раны, боль связанная с процедурой введения, радиационное поражение Хирургические и медицинские процедуры Редко активация макрофагов (в связи с проведением хирургических и медицинских продедур) БДУ = без дополнительных уточнений * Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA # побочная реакция, полученная из постмаркетинговых данных Описание отдельных побочных реакций Реактивация опоясывающего герпеса Антивирусная профилактика применялась у 26% пациентов в группе препарата Майборте + мелфалан + преднизон. Частота случаев проявления опоясывающего герпеса у пациентов в группе Майборте + мелфалан + преднизон составила 17% у пациентов, не получавших противовирусной профилактики в сравнении с 3% у пациентов, получавших противовирусную профилактику. Периферическая нейропатия при комбинированных режимах терапии По результатам исследований применения препарата Майборте в виде индукционной терапии в сочетании с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазон-талидомид (исследование MMY-3010), частота случаев проявления периферической нейропатии при комбинированных режимах терапии соответствовала значениям, представленым в таблице ниже: Таблица 7. Частота возникновения периферической нейропатии во время индукционной терапии по степени токсичности и прекращению лечения по причине периферической нейропатии IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N=239) MbDx (N=239) TDx (N=126) MbTDx (N=130) Частота ПН (%) Все степени ПН 3 15 12 45 ПН > степени 2 1 10 2 31 ПН >степени 3 < 1 5 0 5 Прекращение терапии по причине ПН (%) < 1 2 1 5 VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; MbDx = Майборте, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; MbTDx = Майборте, талидомид, дексаметазон; ПН = периферическая нейропатия. Примечание: периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию. Значимые различия в профиле безопасности препарата Майборте при подкожном введении по сравнению с внутривенным введением в режиме монотерапии В исследовании III фазы пациенты, которые получали препарат Майборте подкожно имели на 13% ниже общую частоту возникающих побочных реакций (класса 3 или выше по токсичности) по сравнению с внутривенным введением, а также на 5% ниже частоту случаев прекращения терапии препаратом Майборте. Общая частота случаев диареи, желудочно-кишечных и абдоминальных болей, астенических состояний, инфекции верхних дыхательных путей и периферической нейропатии на 12%-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, в группе подкожного введения частота периферической нейропатии класса 3 или выше была на 10% ниже и уровень прекращения терапии из-за периферической нейропатии на 8% ниже по сравнению с группой внутривенного введения. У 6% пациентов проявлялась местная побочная реакция на подкожное введение, в основном в виде покраснения. Побочные реакции были разрешены в среднем через 6 дней, модификация дозы потребовалась для 2 пациентов. Двое (1%) из пациентов имели серьезные реакции; 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Смертность на фоне лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота смертности в группе «Прогрессирование заболевания» составила 18% в подкожной группе и 9% в группе внутривенного введения. Повторное лечение пациентов с рецидивирующей множественной миеломой В исследовании, включавшем 130 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, препарат Майборте применялся в качестве повторной терапии у пациентов с, как минимум, частичным ответом на предшествующий режим терапии, включавший препарат Майборте. Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися по крайней мере у 25% пациентов были: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия 3 степени и выше наблюдалась у 40% и 8.5% пациентов, соответственно.

Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии бортезомиба следует изучить инструкции по медицинскому применению этих препаратов. Интратекальное введение ПРИ НЕПРЕДНАМЕРЕННОМ ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТА БОРТЕЗОМИБА ИНТРАТЕКАЛЬНО БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ. Препарат Майборте не должен вводиться интратекально. Препарат Майборте, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 1 мг, показан исключительно для внутривенного введения. Препарат Майборте, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для внутривенного и подкожного введения. Желудочно-кишечная токсичность Включая тошноту, диарею, рвоту и запоры, является обычным симптомом при лечении бортезомибом. Случаи кишечной непроходимости редко происходят. Поэтому пациенты, которые испытывают запоры, должны находиться под постоянным наблюдением. (См.раздел «Побочные действия»). Гематологическая токсичность Лечение бортезомибом очень часто связано с реакциями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В исследовании фазы III, сравнивавшем бортезомиба (при внутривенном введении) с дексаметазоном, наиболее распространенной реакцией гематологической токсичности была транзиторная тромбоцитопения. В исследовании фазы II, наименьшее количество тромбоцитов наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Случаев кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось, в том числе в расширенном исследовании фазы II. Среднее измеримое значение максимального снижения уровня тромбоцитов составляло примерно 40% от исходного уровня. У пациентов с распространенной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до терапии: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл, в ходе исследования 90% из 21 пациента имели значение ? 25000/мкл, в том числе 14% < 10000/мкл; напротив, при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл, в ходе исследования только 14% из 309 пациентов имели значение ? 25 х 109/л. Количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы бортезомиба. Терапия бортезомибом должна быть отложена, если количество тромбоцитов составляет < 25000/мкл или когда количество тромбоцитов составляет ? 30000/мкл при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, и повторно начата со сниженной дозой после восстановления количества тромбоцитов. Следует тщательно оценить соотношение польза/риск, особенно при наличии тромбоцитопении от умеренной до тяжелой степени тяжести и факторов риска кровотечений. Поэтому, в ходе лечения бортезомибом, необходимо проводить регулярный контроль общего анализа крови с подсчетом форменных элементов, включая подсчет количества торомбоцитов. Рецидив вируса опоясывающего герпеса Следует проводить антивирусную профилактику у пациентов, получавших бортезомиб. На III этапе исследования у пациентов с предварительно нелечимой множественной миеломой, случаи рецидива вируса опоясывающего герпеса были более распространены в группе больных, получавших бортезомиб + мелфалан + преднизон, по сравнению с теми, кто принимал только мелфалан + преднизон (14% против 4% соответственно). У пациентов исследования МКЛ встречаемость инфекции опоясывающего герпеса составила 6,7% в группе VcR-CAP и 1,2% в группе R-CHOP. (См.раздел «Побочные реакции»). Рецидив и инфекция вируса гепатита B (HBV) Если ритуксимаб используется в сочетании с бортезомибом, перед началом лечения следует всегда выполнять проверку на HBV для пациентов, подвергающихся риску инфекции HBV. Носителей гепатита B и пациентов с гепатитом B в анамнезе следует тщательно контролировать в отношении клинических и лабораторных признаков активной инфекции HBV во время и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассматривать антивирусную профилактику. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Очень редкие случаи с неизвестной причинной связью инфицирования вирусом Джона Каннингема (JC), ставшее результатом ПМЛ и смерти, были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Майборте. Пациенты с диагностированным ПМЛ получали предварительную или конкурентную иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ были диагностированы в течение 12 месяцев с момента получения первой дозы бортезомиба. Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет новых или ухудшения существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут указывать на ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики проблем со стороны ЦНС. Если есть подозрения на диагноз ПМЛ, пациентов следует направить к специалисту в области ПМЛ и начать соответствующие диагностические мероприятия по ПMЛ. Следует прекратить применение препарата Майборте в случае подтверждения диагноза ПМЛ. Периферическая нейропатия Применение бортезомиба вызывает периферическую нейропатию, которая бывает преимущественно сенсорной. Тем не менее, описаны случаи тяжелой моторной нейропатии с наличием сенсорной периферической нейропатии или без нее. Частота периферической нейропатии увеличивается в начале лечения с наблюдающимся пиком в 5 цикле. У пациентов необходимо контролировать наличие симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость. В исследовании 3 фазы, сравнивавшем внутривенное и подкожное введение бортезомиба, частота периферической нейропатии степени > 2 составляла 24 % при подкожном введении и 41 % при внутривенном введении (р=0.0124). Периферическая нейропатия степени > 3 отмечались у 6 % пациентов в группе подкожного введения препарата в сравнении с 16 % в группе внутривенного введения препарата (р=0.0264). Частота проявления периферической нейропатии всех степеней при внутривенном введении бортезомиба была ниже в исторических исследованиях с бортезомиба, вводившимся внутривенно по сравнению с исследованием MMY-3021. У пациентов с развитием новой или ухудшением имеющейся периферической нейропатии может потребоваться изменение дозы или схемы введения препарата или переход на подкожное введение препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нейропатия разрешалась поддерживающим лечением или другими видами терапии. У пациентов, получающих комбинированную терапию бортезомиба с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (например, талидомид) необходимо проводить ранний и регулярный контроль с проведением неврологической оценки на наличие симптомов, вызванных лечением нейропатии, и также предусмотреть соответствующее снижение дозы или прекращение лечения. При развитии некоторых побочных реакций, таких как постуральная гипотония и запор тяжелой степени с непроходимостью, дополнительно с периферической нейропатией возможно участие вегетативной нейропатии. Данные относительно вегетативной нейропатии и ее значение в развитии этих нежелательных эффектов ограничены. Судороги Были получены сообщения о развитии судорог у пациентов без предшествующей истории судорог и эпилепсии. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов, имеющих любые факторы риска развития судорог. Гипотензия Лечение бортезомиба обычно ассоциировано с ортостатичес-кой/постуральной гипотензией. Большинство побочных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. У пациентов с ортостатической гипотензией, развившейся на фоне терапии бортезомиба (при внутривенном введении), до терапии бортезомиба не наблюдалось симптомов ортостатической гипотензии. Большинству пациентов потребовалось лечение ортостатической гипотензии. Небольшая часть пациентов с ортостатической гипотензией испытывала обморочные состояния. Нет четкой связи между ортостатической/постуральной гипотензией и болюсной инфузией бортезомиба. Механизм этого симптома неизвестен, хотя не исключается взаимосвязь с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугубить исходные состояния, такие как диабетическая или амилоидная нейропатия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе обмороки и принимающие лекарственные средства, ассоциированные с гипотонией; или при лечении пациентов с обезвоживанием, связанной с рецидивирующей диареей или рвотой. Лечение ортостатической/ постуральной гипотонии может включать коррекцию антигипертензивных лекарственных средств, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков . Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться за медицинской помощью, при появлении головокружения, бреда или обмороков. Обратимый лейкозэнцефалопатический синдром (ОЛЭС) У пациентов, получающих бортезомиб, наблюдались случаи ОЛЭС. ОЛЭС – это редкое, обратимое, стремительно развивающееся неврологическое заболевание, которое может проявляться в виде приступа, гипертонии, головной боли, летаргии, спутанности сознании, слепоты и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Томография мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансная томография), используется для подтверждения диагноза. Пациентам с развивающимся ОЛЭС, следует прекратить прием бортезомиба. Нарушение сердечной деятельности Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с наличием факторов риска или имеющимися заболеваниями сердца. Исследования электрокардиограммы В клинических исследованиях отмечены отдельные случаи удлинения интервала QT; причинной связи установлено не было. Пульмонологические заболевания В редких случаях, при применении бортезомиба, наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До начала лечения рекомендуется сделать рентгенограмму грудной клетки чтобы использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, которые могут появиться после лечения бортезомиба. В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), необходимо провести немедленное диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Прежде чем продолжить терапию бортезомиба необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. В клиническом исследовании, два пациента (из 2) с рецидивирующим острым миелоидным лейкозом, получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м2 в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомиба умерли в начале курса лечения от ОРДС, после чего исследование было завершено. По этой причине данный специфический комбированный режим терапии с приемом высоких доз цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной инфузии в течение 24 ч не рекомендуется. Нарушения функции почек У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения функции почек. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями функции почек. Нарушения функции печени Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Экспозиция бортезомиба увеличивается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью; таким пациентам необходимо проводить лечение со сниженной дозой бортезомиба, и проводить тщательное наблюдение на предмет возникновения токсичности. Реакции со стороны функции печени Были отмечены редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб совместно с другими лекарственными препаратами, и которые имели тяжелые исходные клинические состояния. Прочие отмеченные явления со стороны печени включали увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Подобные изменения могут быть обратимы при отмене бортезомиба. Синдром лизиса опухоли Так как бортезомиб является цитотоксическим средством и может быстро убить злокачественные клетки плазмы, синдром лизиса опухоли может возникнуть в качестве осложнения. Пациенты, находящиеся в группе риска синдрома лизиса опухоли, являются пациентами с тяжелой нагрузкой опухоли до лечения. Эти пациенты должны находиться под тщательным контролем и следует принять все необходимые меры предосторожности. Сопутствующие лекарственные средства Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими лечение бортезомибом в сочетании с мощным ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C19 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Необходимо убедиться в нормализации функции печени и соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции Были отмечены случаи потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как, реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. Необходимо прекратить применение бортезомиба, в случае возникновения серьезных реакций. Синдром обратимой задней энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) Имеются сообщения о развитии PRES у пациентов, получающих бортезомиб. PRЕS является редким обратимым неврологическим расстройством, которое может проявляться судорогами, гипертонией, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используют методы визуализации головного мозга, желательно – МРТ (магнитно-резонансная томография). Если у больного развивается PRES, следует прекрать лечение бортезомибом. Беременность и период лактации Контрацепция у мужчин и женщин Пациенты мужского и женского пола, имеющие детородный потенциал должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Беременность Клинические данные о влиянии бортезомиба на течение беременности отсутствуют. Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен. Бортезомиб не должен применяться во время беременности, кроме случаев когда клиническое состояние женщины требует лечения препаратом бортезомиб. Если бортезомиб применяется при беременности или у пациентки наступает беременность на фоне применения препарата, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода. Лактация Выделяется ли бортезомиб с молоком у человека, неизвестно. Из-за риска возникновения тяжелых побочных реакций у вскармливаемого грудью ребенка, грудное вскармивание должно быть прекращено во время лечения бортезомибом. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения бортезомибом утомляемости, головокружения, обморока, ортостатической/постуральной гипотензии, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортным средством. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом. Лечение: специфический антидот к бортезомибом неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели жизненно важных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследование лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир). В исследовании лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP2C19 омепразола на фармакинетику бортезомиба (при внутривенном введении) не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование влияния рифампицина – активного индуктора изофермента CYP3A4 на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат Майборте вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой. В том же исследовании оценивалось влияние дексаметазона – более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба (при внутривенном введении) . Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба (при внутривенном введении) на 17%. Это изменение считается клинически незначимым. При проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии у пациентов принимавших пероральные гипогликемические препараты. При применении препарата Майборте у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Приготовленный раствор используют сразу после приготовления. Хранить в недоступном для детей месте!

3 года Не применять по истечении срока годности.

По рецепту