Децицип

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий, 50 мг

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Децитабин. Код АТХ L01BС08

Фармакокинетика Фармакокинетические параметры были оценены на пациентах. Фармакокинетика децитабином после внутривенного введения в виде 1-часовой инфузии описывается двухкамерной линейной моделью, которая характеризуется быстрым выведением препарата из центрального отсека и сравнительно медленным распределением от периферийного отсека. Для типичного пациента (вес 70 кг / площадь поверхности тела 1,73 м2) фармакокинетические параметры децитабина перечислены в приведенной ниже таблице 3. Сводные данные анализа для типичного пациента, получающего ежедневно 1-часовые инфузии Децицип в течение 5 дней каждые 4 недели Параметр Прогнозируемое значение 95% ДИ С макс (нг / мл) 107 88.5 - 129 АУК диплом (нг.ч / мл) 580 480 - 695 Т1/2 (мин) 68.2 54.2 - 79.6 Vd SS (L) 116 84.1 - 153 CL (л / ч) 298 249 - 359 Общая доза за цикл составляет 100 мг / м 2 Децитабин демонстрирует линейную ПK и после внутривенного вливания, равновесные концентрации достигаются в течение 0,5 часа. На основе модели моделирования, параметры ПК не зависят от времени (т.е. не меняются от цикла к циклу) и никакого накопления не наблюдалось с этим режимом дозирования. Связывание с белками плазмы децитабина незначительна (<1%). Высокое значение Децитабин Vd сс у онкологических больных указывает на распределение препарата в периферических тканях. Нет никаких доказательств зависимости от возраста, клиренс креатинина, общего билирубина, или болезни. Фармакокинетика децитабина не зависит от расы, пола, возраста. Возраст Фармакокинетический анализ населения показал, что Фармакокинетика децитабина не зависит от возраста (изучено в диапазоне от 40 до 87 лет, среднее значение 70 лет). Пол Фармакокинетический анализ децитабина не показал каких-либо клинически значимых различий между мужчинами и женщинами. Раса Большинство обследованных пациентов были из Кавказа. Тем не менее, анализ населения по Фармакокинетике децитабина показал, что раса не имеет никакого видимого влияния на воздействие децитабина. Печеночная недостаточность Воздействие децитабина на больных с нарушениями функции печени официально не изучено. Результаты исследования масс-баланса человека и в лабораторных экспериментах, упомянутых выше, показали, что CYP ферменты не участвуют в обмене децитабина. Кроме того, ограниченные данные анализа населения ПК не указали никаких существенных зависимостей параметров ПК по концентрации общего билирубина несмотря на широкий диапазон от общих уровней билирубина. Согласно результатам этих исследований можно отметить, что децитабин не влияет на пациентов с нарушением функции печени. Почечная недостаточность Воздействие децитабина на больных с нарушениями функции почек официально не изучено. Анализ имеющихся данных исследований фармакокинетических параметров децитабина не показали значительной зависимости этих параметров от нормального клиренса креатинина, как показателя функции почек. Следовательно, децитабин не влияет на пациентов с нарушением функции почек. Фармакодинамика Децитабин производит противоопухолевое действие после фосфорилирования и прямого включения в ДНК и ингибирования ДНК-метилтрансферазы, вызывая гипометилирование ДНК и клеточную дифференцировку или апоптоз. Децитабин ингибирует метилирование ДНК in vitro, которое достигается при концентрациях, не вызывающих обширную супрессию синтеза ДНК. Децитабин-индуцированное гипометилирование в опухолевых клетках может восстановить нормальную функцию генов, которые являются критичными для контроля клеточной дифференцировки и пролиферации. В быстро делящихся клетках цитотоксичность децитабина может быть также связана с формированием ковалентных аддуктов между ДНК-метилтрансферазой и Децитабином, включенным в ДНК. Непролиферирующие клетки являются относительно нечувствительными к децитабину.

- для лечения взрослых пациентов, с впервые диагностированного (De Novo) или вторичного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), по классификации (ВОЗ), которые не являются кандидатами на стандартную индукционную химиотерапию.

Децицип следует применять под наблюдением врачей, имеющих опыт использования химиотерапевтических средств. Децицип вводится путем внутривенного вливания. Установки центрального венозного катетера не требуется. Дозирование При использовании препарата Децицип рекомендуется, чтобы пациенты были пролечены с помощью как минимум 4-х циклов; однако для получения ответа может потребоваться лечение длительностью более 4-х циклов. Лечение можно продолжать пока сохраняется ответ или стабилизация заболевания, т.е. отсутствует явное прогрессирование заболевания. Если после 4-х циклов гематологические показатели пациента (в частности, количество тромбоцитов или абсолютное количество нейтрофилов) не вернулись к уровням до лечения, или если имеет место прогрессирование заболевания (повышается количество бластных клеток в периферической крови или ухудшаются показатели количества бластных клеток в костном мозге) терапия может расцениваться как не эффективная, и в этом случае следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Предварительное лечение для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, но может быть введен, в случае необходимости. В цикле лечения Децицип вводится в дозе 20 мг/м2 площади поверхности тела путем внутривенной инфузии в течение 1 ч, повторяемой ежедневно на протяжении 5 последовательных дней (то есть, в целом 5 доз на цикл лечения). Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м2; общая доза на цикл лечения не должна превышать 100 мг/м2. Цикл следует повторять каждые 4 недели, в зависимости от клинического ответа у пациента и наблюдаемой токсичности. Лечение миелосупрессии и ассоциированных осложнений Миелосуппрессия и неблагоприятные симптомы, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения) являются общими в обоих обработанных и необработанных пациентов с ОМЛ. Осложнения миелосупрессии включают инфекции и кровотечения. Лечение децитабином может быть отсрочено по усмотрению лечащего врача, если пациент испытывает миелосупрессии-ассоциированных осложнений, таких как те, которые описаны ниже: - Лихорадка нейтропенией (температура ? 38,5 ° C и абсолютное число нейтрофилов <1000 / мкл) - Активные вирусные, бактериальные или грибковые инфекции (например, требующие внутривенного введения антибактериальных средств или обширной поддерживающей терапии) -Кровотечения (желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей, легочное с тромбоцитами <25 000 / мкл или кровоизлияние любой центральной нервной системы) Лечение препаратом Децицип может быть возобновлено, как только течение этих состояний улучшится или стабилизируется на фоне адекватного лечения (противоинфекционная терапия, переливание или роста). Снижение дозы не рекомендуется. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков до 18 лет, не установлена. Нарушение функции печени Исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Необходимость коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не оценивалась. Если отмечается ухудшение функции печени, необходим тщательный мониторинг состояния пациентов. Следует соблюдать осторожность при введении препарата пациентам с нарушениями функций печени и пристально следить за состоянием пациента. Нарушение функции почек Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Необходимость коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Приготовление и правила обращения с препаратом Следует избегать попадания раствора на кожу, необходимо носить защитные перчатки. Должны соблюдаться стандартные процедуры для работы с противораковыми препаратами. Порошок в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый миллилитр полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.7-7.3. В течение 15 минут после растворения препарат дополнительно разводят инфузионным раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9 %), раствором для инъекций или 5 % раствором глюкозы для инъекций до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят незамедлительно. Децицип нельзя смешивать или вводить внутривенно с любым другим лекарственным средством. Если раствор (концентрат в 10 мл стерильной воды для инъекций) не предполагается использовать в течение 15 минут после приготовления, то приготовленный раствор дополнительно разводят холодным (2 °С – 8 °С) инфузионным раствором и хранят не более 3 часов при температуре 2 °С – 8 °С с последующим хранением до 1 часа при комнатной температуре (20°С – 25 °С) перед введением. С микробиологической точки зрения, продукт должен быть использован в течение периода времени, рекомендованного выше. Это ответственность пользователя следовать рекомендациям времени и условий хранения и обеспечения того, чтобы восстановление имело место в асептических условиях.

- известная гиперчувствительность к децитабину или любому компоненту препарата - беременность и период лактации -детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

Наиболее частыми побочными реакциями (? 35%) во время лечения Дециципом являются гипертермия, анемия, тромбоцитопения. Наиболее частыми (степени 3/4) побочными реакциями (? 20%) являются пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, лихорадочная нейтропения, анемия. Побочные эффекты из клинических исследований приведены с распределением по частоте: очень часто (? 1/10); часто (? 1/100 до < 1/10); нечасто (? 1/1000 до < 1/100); редко (? 1/10.000, < 1/1000); очень редко (< 1/10.000), неизвестная частота (частота не может быть оценена по имеющимся данным). Очень часто - пневмония* - инфекции мочевыводящих путей* -другие инфекции* (вирусные, бактериальные, грибковые). За исключением пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, сепсиса, септического шока и синусита; наиболее часто сообщалось о «других инфекциях» - оральный герпес, кандидоз полости рта, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, целлюлит, бронхит, назофарингит, в том числе инфекционный энтероколит. - лихорадочная нейтропения* - фебрильная нейтропения, нейтропения*, тромбоцитопения* (включая кровотечения, связанные с тромбоцитопенией), анемия, лейкопения - головная боль - носовое кровотечение - кровотечение желудочно-кишечного тракта* - кровоизлияние в мозг* - диарея - тошнота - рвота - лихорадочное состояние Часто - синусит, сепсис*, септический шок - гиперчувствительность, включая анафилактические реакции (гипер- чувствительность, лекарственная гиперчувствительность, анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, анафилактоидный шок) - стоматит, кровоточивость десен Редко - панцитопения* - острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) Неизвестная частота - энтероколит, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки* * включают события с фатальным исходом Описание отдельных побочных реакций: Гематологические побочные действия Наиболее часто встречающимися гематологическими нежелательными реакциями, связанными с приемом препарата Децицип являются фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия и лейкопения. У пациентов, принимающих децитабин, отмечались серьезные побочные реакции, некоторые из которых приводили к фатальному исходу, такие как кровоизлияния в мозг (ЦНС) (2%) и желудочно-кишечные (GI) кровотечения (2%) на фоне тяжелой тромбоцитопении. Для лечения гематологических нежелательных реакций следует применять постоянный контроль количества форменных элементов крови и при необходимости - поддерживающую терапию. Меры поддерживающей терапии включают профилактическое применение антибиотиков и/или поддерживающую терапию факторами роста (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) и трансфузиями препаратов крови для лечения анемии или тромбоцитопении в соответствии с принципами практики в учреждении. Ситуации, в которых применение децитабина требуется отложить, описаны в разделе «Способ применения и дозы». Инфекции и инвазии У пациентов, принимающих препарат Децицип, отмечались серьезные инфекционные побочные реакции, иногда с фатальным исходом, такие как септический шок, сепсис, пневмония и другие инфекции (вирусные, бактериальные и грибковые инфекции). Желудочно-кишечные расстройства Во время лечения децитабином отмечались случаи проявлений энтероколита, в том числе нейтропенический колит, воспаление слепой кишки. Энтероколит может привести к септическим осложнениям и может ассоциироваться с фатальным исходом.

Миелосуппрессия Миелосуппрессия и осложнения миелосуппрессии, включая инфекции и кровотечения, которые отмечаются у пациентов с ОМЛ, могут усугубляться при лечении препаратом Децицип. В связи с этим, пациенты, находятся под повышенным риском развития тяжелых инфекций (вызванных любым из патогенов, бактериальным, грибковым или вирусным) с потенциальным летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов инфицирования. В клинических исследованиях большинство пациентов имели базового уровня 3/4 степени миелосуппрессии. У пациентов с исходным уровнем 2-й степени нарушений, ухудшение миелосуппрессии наблюдалось у большинства пациентов и чаще, чем у пациентов с исходным класса 1 или 0 аномалий. Миелосуппрессия, вызванная препаратом Децицип, является обратимой. Полный анализ крови и подсчет количества тромбоцитов должны выполняться регулярно, в соответствии с клиническими показаниями и перед каждым циклом лечения. При наличии миелосуппрессии или ее осложнений лечение препаратом Децицип может быть прервано, может быть снижена доза или начаты поддерживающие мероприятия. Печеночная недостаточность Использование препарата Децицип у пациентов с нарушением функции печени не было установлено. Следует соблюдать осторожность при введении препарата Децицип пациентам с нарушениями функции печени; за этими пациентами должно вестись тщательное наблюдение. Почечная недостаточность Применение препарата Децицип у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Децицип у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); за этими пациентами должно вестись тщательное наблюдение. Болезнь сердца Больные с историей тяжелой застойной сердечной недостаточностью или клинически нестабильной сердечной болезнью были исключены из клинических исследований, и, следовательно, безопасность и эффективность препарата Децицип у этих больных не были установлены. Наполнители Децитабин содержит 0,29 ммоль натрия на флакон. После восстановления и разведения раствора для внутривенного вливания, это лекарство содержит от 0.6 - 6 ммоль натрия на дозу в зависимости от вливания жидкости для разбавления. Это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов, находящихся на диете с контролем натрия. Децитабин содержит 0,5 ммоль калия на флакон. После восстановления и разведения раствора для внутривенного вливания, это лекарство содержит от 1-10 ммоль калия на дозу в зависимости от вливание жидкости для разбавления. Это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов со сниженной функцией почек или у пациентов, находящихся на диете с контролем калия. Беременность и период лактации Децицип при беременности противопоказан. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции и избегать наступления беременности во время лечения препаратом Децицип. Период времени после лечения препаратом Децицип, после которого развитие беременности будет безопасно, неизвестен. Если пациентка принимает препарат во время беременности или забеременела во время лечения препаратом Децицип, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать криоконсервацию ооцитов до начала лечения препаратом Децицип. Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Децицип в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения препарата Децицип грудное вскармливание следует прекратить. Использование у мужчин Мужчинам следует рекомендовать воздерживаться от зачатия ребенка во время терапии препаратом Децицип и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Следует ледует использовать эффективные средства контрацепции. Фертильность Нет доступных данных о влиянии децитабина на фертильность человека. Из-за возможности бесплодия, как следствие терапии препаратом Децицип, мужчинам следует обратиться за консультацией по вопросам сохранения спермы и женщинам детородного возраста за консультацией относительно криоконсервации ооцитов до начала лечения с препаратом Децицип. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов следует информировать о том, что во время лечения у них могут возникать нежелательные явления, такие как анемия, или ассоциированные с ней симптомы: слабость, утомляемость, головокружение. Следовательно, должно быть рекомендовано соблюдение мер предосторожности при вождении автомобиля и управлении механизмами.

Отсутствует непосредственный опыт передозировки у человека. При применении препарата в дозах, в 20 раз превышающих используемые в настоящее время терапевтические дозы, наблюдалась повышенная частота миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению. Токсичность, проявлялась в виде усугубления течения нежелательных лекарственных реакций, преимущественно миелосупрессии. Лечение при передозировке должно быть поддерживающим. Специфический антидот отсутствует.

Не проводились клинические исследования по изучению лекарственных взаимодействий децитабина. Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами. Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами и/или метаболизму ферментами, участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидиндезаминазой). Данные in vitro Влияние на децитабин совместно применяемых препаратов Развития опосредованных системой цитохрома CYP450 метаболических лекарственных взаимодействий не ожидается, поскольку метаболизм децитабина не опосредован этой системой, а осуществляется с помощью окислительного дезаминирования. Принимая во внимание ничтожное связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro (?1%) вытеснение децитабина из его связи с белками плазмы крови при совместном применении с другими препаратами маловероятно. Данные исследований in vitro указывают на то, что децитабин является слабым субстратом для Р-гликопротеина (Р-gр) и, следовательно, не подвержен взаимодействию с ингибиторами Р-gр. Влияние децитабина на совместно применяемые препараты В отсутствие специальных исследований несовместимости данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами. Децицип нельзя вводить через один внутривенный катетер с другими препаратами.

Хранить при температуре не выше 25?С. Если не предполагается использовать приготовленный раствор (концентрат в 10 мл стерильной воды для инъекций) в течение 15 минут, приготовленный раствор необходимо развести холодным (2 °С – 8 °С) инфузионным раствором. Приготовленный таким способом раствор можно хранить не более 3 часов при 2°С - 8°С с последующим хранением до 1 часа при комнатной температуре (20°С - 25°С) перед введением. Хранить в недоступном для детей месте!

2 года Не применять по истечении срока годности.

По рецепту