Виндуза

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 100 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Азацитидин. Код ATХ L01BC07

Фармакокинетика Абсорбция После однократного подкожного введения в дозе 75 мг/м2 азацитидин быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации в плазме (Cmax) 750±403 нг/мл через 0,5 часа после введения (первый этап отбора проб). Абсолютная биодоступность азацитидина при подкожном введении по отношению к данному показателю при однократном внутривенном введении в дозе 75 мг/м2 на основании результатов определения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляла 89%. При подкожном введении азацитидина в дозах от 25 до 100 мг/м2 AUC и Cmax изменялись практически пропорционально. Распределение После внутривенного введения, средний объем распределения составляет 76 ± 26 л, а системный клиренс 147 ± 47 л/час. Биотрансформация Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома P450 (CYPs), UDP-глюкуронилтрансфераза (UGT), сульфотрансфераза (SULT) и глютатионтрансфераза (GSTS). Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза, а также дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой. Выведение Азацитидин быстро выводится из организма, его период полувыведения (t?) после подкожного введения составляет 41±8 мин. После подкожного введения азацитидина в дозе 75 мг/м2 один раз в день в течение 7 дней накопления препарата не наблюдается. Большая часть азацитидина и/или его метаболитов выводится почками. После внутривенного и подкожного введений 14C азацитидина, меченного радиоактивным изотопом, соответственно 85 и 50% введенного меченного препарата выводилось почками. Через кишечник выводилось менее 1% препарата. Особая группа пациентов Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось. Почечная недостаточность Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетические показатели экспозиции азацитидина после однократного и многократного подкожного введения. После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м2, значения показателей экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степенью тяжести увеличились, соответственно, на 11-21%, 15-27% и 41-66% по сравнению со значениями этих показателей у пациентов с нормальной функцией почек. Тем не менее, абсолютные значения экспозиции находились в пределах нормы. Для пациентов с почечной недостаточностью изменение стартовой дозы азацитидина не требуется. Так как азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками, состояние больных с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать с целью контроля нежелательных явлений. Фармакогеномика Специальных исследований влияния известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм азацитидина не проводилось. Фармакодинамика Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают в себя ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки сравнительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, вовлеченное в регуляцию нормального клеточного цикла, включая клеточную дифференциацию и смерть клетки, может вызывать реэкспрессию гена и восстановление функции подавления опухолевого роста в клетках злокачественных опухолей. Относительная клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина в настоящее время не установлена.

Виндуза применяется для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, имеющих: - миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов); - хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) без признаков миелодиспластического синдрома и с содержанием бластов в костном мозге 10-29%; - острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с содержанием бластов 20-30% и мультилинейной дисплазией в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ).

Лечение препаратом Виндуза следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед введением Виндузы необходимо назначить противорвотные препараты. Восстановленный препарат Виндуза вводится подкожно в область плеча, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться не менее чем на 2,5 см от предыдущего. Виндуза не должна вводиться в болезненные, поврежденные, гиперемированные или уплотненные участки кожи. После разведения суспензию не следует фильтровать. Лечение препаратом Виндуза следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед введением Виндузы необходимо назначить противорвотные препараты. Рекомендуемая начальная доза препарата Виндуза при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится подкожно или внутривенно ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл). Рекомендуется провести не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжается до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания. В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или коррекции дозы препарата. Лабораторные тесты До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций. Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности Гематологическая токсичность определяется по максимальному снижению количества клеток крови в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до 50,0 x 109/л или ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1 x 109/л или ниже. Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях), в которых наблюдалась гематологическая токсичность, на, по меньшей мере, сумму надира и половины разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е., количество клеток при восстановлении ? надир + (0,5 x [исходное количество – надир]). Пациенты без снижения исходных (до начала терапии Виндузой) показателей количества лейкоцитов >3,0 х 109/л, абсолютного числа нейтрофилов >1,5 x 109/л, количества тромбоцитов >75,0 x 109/л. Если на фоне лечения препаратом Виндуза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного числа нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменения дозы препарата не требуется. Однако, если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным в таблице ниже. После изменения дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней. Количество клеток крови (надир) % от начальной дозы в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней Абсолютное число нейтрофилов, АЧН (x 109/л) Тромбоциты (x 109/л) ? 1,0 ? 50,0 50% > 1,0 > 50,0 100% * количество клеток при восстановлении = количество ? надир + (0,5 x [исходное количество – надир]) Пациенты со снижением исходных (до начала первой терапии Виндузой) показателей количества лейкоцитов <3,0 х 109/л, абсолютного числа нейтрофилов <1,5 x 109/л, количества тромбоцитов <75,0 x 109/л. Если перед очередным циклом лечения препаратом Виндуза наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного числа нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Виндуза и его доза не должны меняться. Больным, у которых количество клеток крови снизилось более чем на 50% от исходного значения при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточного ростка, очередной цикл лечения препаратом Виндуза должен быть отложен до восстановления абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановление заняло не более 14 дней, корректировка дозы препарата Виндуза не требуется. Если восстановление не было достигнуто в течение 14 дней, необходимо оценить клеточную насыщенность костного мозга. При показателе клеточной насыщенности >50% изменение дозы препарата не требуется. Если клеточная насыщенность костного мозга ?50%, лечение должно быть отложено, а доза снижена согласно рекомендациям, приведенным в таблице ниже: Клеточная насыщенность костного мозга % от начальной дозы в следующем цикле, если восстановление * коли ества клеток крови потребовало больше 14 дней Восстановление*?21 день Восстановление*>21 день 15-50% 100% 50% <15 100% 33% * количество клеток при восстановлении = количество ? надир + (0,5 x [исходное количество – надир]) После изменения дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней. Особенности использования у отдельных групп пациентов Пожилые пациенты Пожилым больным не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, рекомендуется мониторировать функцию почек во время лечения. Применение у пациентов с нарушениями функций почек У пациентов с нарушениями функции почек стартовую дозу азацитидина изменять не требуется. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть снижена на 50%. Применение у пациентов с нарушениями функций печени Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории больных не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Противопоказано применение Виндузы у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени. Дети и подростки Эффективность и безопасность применения препарата Виндуза у детей в возрасте до 18 лет в настоящее время не установлены (вследствие отсутствия клинических данных).

- повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата - поражение печени распространенными злокачественными новообразованиями - беременность и период кормления грудью - детский и подростковый возраст до 18 лет

-Гематологические нежелательные реакции Наиболее частыми нежелательными реакциями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции, включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести). Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при обычном мониторинге развернутого анализа крови, отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г КСФ) при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении. Инфекции Миелосупрессия может привести к нейтропении и повышению риска возникновения инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные побочные реакции, такие как сепсис на фоне нейтропении (0,8%) и пневмония (2,5%), в некоторых случаях – с летальным исходом. В случае инфекционных осложнений требуется назначение антибактериальной терапии и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г КСФ) при нейтропении. Кровотечение У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе, относящиеся к категории серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные (0,8%) и внутричерепные кровотечения (0,5%). Необходимо контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение, в особенности у пациентов с исходной или развившейся на фоне основного лечения тромбоцитопенией. Гиперчувствительность У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных (0,25%). В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно прекращено, и назначена симптоматическая терапия. Побочные реакции со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Побочные реакции со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечались, преимущественно, в месте инъекции. Такие местные нежелательные реакции, как сыпь, воспаление, зуд, эритема и поражение кожи в месте инъекции могут потребовать назначения сопутствующей терапии антигистаминными препаратами, кортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС). Эти кожные реакции следует дифференцировать с инфекциями мягких тканей, развивающимися иногда в месте инъекций. Инфекции мягких тканей, включая флегмону и некротизирующий фасциит, в редких случаях приводящий к летальному исходу, были отмечены на фоне применения азацитидина в пострегистрационном периоде. Рекомендации по лечению инфекционных осложнений приведены выше, в разделе «Инфекции». Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Запор, диарея, тошнота и рвота. Нарушения функций почек Отмечались нарушения функции почек, включавшие в себя различные состояния от повышения концентрации креатинина и гематурии до почечноканальцевого ацидоза и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Нарушения функций печени Развитие печеночной недостаточности и печеночной комы с летальным исходом.

Гематологическая токсичность Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином, преимущественно в течение первых двух циклов, являлись тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3-4 степени тяжести). При необходимости по меньшей мере перед каждым циклом лечения, следует выполнять развернутый анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных проявлений токсичности. После введения рекомендованной дозы первого цикла, на основании оценки гематологического ответа, доза для следующего цикла может быть снижена или начало его может быть отложено. Пациентам рекомендуют немедленно сообщать о повышении температуры тела (лихорадке). Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение. Нарушения функций печени Исследования с нарушениями функции печени не проводилось. На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечались случаи развития печеночной недостаточности и печеночной комы с летальным исходом, в особенности у пациентов с исходными уровнями сывороточного альбумина <30 г/л. Противопоказано применение азацитидина у пациентов с поражением печени распространенными злокачественными новообразованиями. Нарушения функций почек При лечение азацитидином при внутривенном введении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами могут проявляться нарушения функции почек, в диапазоне от повышенного уровня креатинина в сыворотке крови до почечной недостаточности и смерти. Кроме того, почечный канальцевый ацидоз, определяется как снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови до < 20 ммоль/л в сочетании со щелочной мочой и гипокалиемией (уровнем калия в сыворотке крови < 3 ммоль/л), может развится у пациентов с хроническийм миелобластным лейкозом (ХМЛ), которые получали лечение азацитидином и этопозидом. При внезапном снижения уровня бикарбоната в сыворотке крови (< 20 ммоль/л) или повышения уровня креатинина в сыворотке крови или азота мочевины крови, доза должна быть уменьшена или введение должно быть отложено. Пациенты должны немедленно сообщать лечащему врачу об олигурии или анурии. Хотя никакие значимые отличия в частоте встречаемости нежелательных реакций не были замечены между участниками с нормальной функцией почек, по сравнению с пациентами с нарушением функции печени, пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать в отношении токсичности, так как азацитидин и/или его метаболиты, в основном, выводятся через почки. Сердечно-сосудистые и легочные заболевания Пациенты с анамнезом сердечнососудистых или легочных заболеваний рекомендуется соблюдать осторожность при назначении азацитидина, а также необходимо проводить сердечно-легочную оценку до и во время лечения. Некротизирующий фасциит Лечение азацитидином должно быть прекращено у пациентов, у которых развился некротический фасциит (в том числе с летальным исходом), и должно быть немедленно начато соответствующее лечение. Женщины детородного возраста / контрацепция для мужчин и женщин Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и примерно в течение 3 месяцев после завершения лечения. Беременность и лактация Беременность Не имеется достаточного объема данных о применении азацитидина у беременных женщин. Потенциальный риск для человека неизвестен. На основании результатов исследований и изучении механизма действия препарата, азацитидин не следует применять во время беременности, в особенности в первом триместре, если на то нет крайней необходимости. В каждом отдельном случае пользу лечения матери следует сопоставить с вероятным риском для плода. Фертильность Данных о влиянии азацитидина на фертильность у человека не имеется. Мужчинам следует воздерживаться от зачатия ребенка при прохождении лечения, и они должны использовать эффективную контрацепцию в течение лечения и примерно в течение 3 месяцев после завершения лечения. Перед началом лечения пациенты мужского пола должны проконсультироваться относительно хранения спермы. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Азацитидин оказывает незначительное или умеренно-выраженное влияние на способность пациента к управлению транспортными средствами и использованию механизмов. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения азацитидином, следует соблюдать осторожность при выполнении этих видов деятельности.

Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина. Симптомы: диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м2, что почти в 4 раза превышало рекомендованную начальную дозу. Лечение: При передозировке рекомендуется мониторировать соответствующие показатели крови и, при необходимости, проводить поддерживающую симптоматическую терапию. Специфического антидота к азацитидину при его передозировке не существует.

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым. Клинически значимое ингибирующие или индуктивное действие азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно. Клинических исследований для изучения взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами не проводилось.

В cухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 ?С. Приготовленный раствор используют сразу после приготовления. Хранить в недоступном для детей месте!

2 года Не применять по истечении срока годности

По рецепту