Пеметрепол

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг и 500 мг

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Пеметрексед. Код АТХ L01BA04

Фармакокинетика Объем распределения в стационарном состоянии пеметрекседа составляет 9 л/м2. Исследования in vitro показывают, что около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. При различных степенях почечной недостаточности связывание заметным образом не нарушается. Пеметрексед в ограниченном объеме подвергается метаболизму в печени. Пеметрексед в основном выводится через мочу, от 70% до 90% принимаемой дозы выделяется почками в неизменном виде в течение первых 24 часов после введения. Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется ОАТ3 (транспортер органических анионов). Общий системный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы у пациентов с нормальной почечной деятельностью составляет 3,5 часов (клиренс креатинина составляет 90 мл/мин). Разница в клиренсе между пациентами умеренная и составляет 19,3%. Общее системное воздействие пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация плазмы возрастают пропорционально увеличению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа является устойчивой на протяжении многочисленных циклов лечения. Одновременно принимаемый цисплатин не влияет на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Пероральное введение фолиевой кислоты и внутримышечное введение витамина В12 не оказывают влияния на фармакокинетику пеметрекседа. Фармакодинамика Пеметрепол является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (ТS), дигидрофолат-редуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем, где быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы (ТS) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы (GARFT). Полиглутамация – это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрепола и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

? в комбинации с цисплатином для первой линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме формы с преимущественно плоскоклеточной гистологией ? в качестве монотерапии при поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, кроме формы с преимущественно плоскоклеточной гистологией, у пациентов, у которых болезнь не прогрессировала немедленно после химиотерапии на основе препаратов платины ? в виде монотерапии для терапии второй линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме формы с преимущественно плоскоклеточной гистологией ? в комбинации с цисплатином для терапии пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной злокачественной мезотелиомой плевры Пеметрепол НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕН для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Пеметрепол вводится внутривенно капельно в течение 10 минут. Комбинированное лечение с цисплатином Рекомендованная доза препарата Пеметрепол – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2, вводимая внутривенно капельно на протяжении 2 часов (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения Пеметрепола в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина. Монотерапия Рекомендованная доза препарата Пеметрепол – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации перед началом применения препарата Пеметрепол Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Пеметреполом, в день введения и последующий день после введения Пеметрепола снижает частоту и выраженность кожных реакций. Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим препарат Пеметрепол, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в необходимой суточной дозе. Фолиевая кислота в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться, как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Пеметрепола, данное дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Пеметрепола. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в течение недели, предшествующей первому введению Пеметрепола и каждые 3 цикла впоследствии. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Пеметрепола. Мониторирование Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, применяющим Пеметрепол, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом каждого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно составлять ?1500 клеток/мм3, число тромбоцитов ?100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен составлять ?45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не должны превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ ?5 раз верхней границы нормы является приемлемым, в случае наличия опухоли печени. Рекомендации по снижению дозы Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение, пользуясь рекомендациями в Таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином. Таблица 1 Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина - Гематологическая токсичность Минимальное содержание нейтрофилов <500/мкл и минимальное содержание тромбоцитов ?50 000/мкл 75% от предыдущей дозы (пеметрекседа и цисплатина) Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000/мкл без кровотечения независимо от минимального содержания нейтрофилов 75% от предыдущей дозы (пеметрекседа и цисплатина) Минимальное содержание тpомбоцитов < 50 000/мкл с кpовотечениема независимо от минимального содеpжания нейтpофилов 50% от предыдущей дозы (пеметрекседа и цисплатина) а критеpии соответствуют опpеделению кpовотечения ? 2 cтепени в соответствии с Общепpинятыми Кpитеpиями Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ?3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, изложенными в Таблице 2. Таблица 2 Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина – Негематологическая токсичность a, b Доза пеметрекседа (мг/м2) Доза цисплатина (мг/м2) Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки 75% от предыдущей дозы 75% от предыдущей дозы Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени 75% от предыдущей дозы 75% от предыдущей дозы Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени 50% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы а Общепpинятые Кpитеpии Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998) b Исключая нейротоксичность В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина отображена в Таблице 3. Необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени. Таблица 3 Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина - Нейротоксичность Степень токсичности Доза пеметрекседа (мг/ м2) Доза цисплатина (мг/м2) 0-1 100% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы 2 100% от предыдущей дозы 50% от предыдущей дозы Лечение пеметрекседом должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени. Пациенты с нарушением функции почек При показателях клиренса креатинина не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пеметрепол не должен вводиться пациентам с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин. Необходимо проявлять осторожность при одновременном введении Пеметрепола и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) пациентам с клиренсом креатинина <80 мл/мин. Пациенты с нарушением функции печени Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Однако пациенты с нарушением функции печени, у которых уровень билирубина >1,5 раза выше верхней границы нормы и/или трансаминаз >3,0 раза выше верхней границы нормы (при отсутствии метастазов в печени) или >5,0 раз выше верхней границы нормы (при наличии метастазов в печени), специально не изучались. Пожилые пациенты По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется. Дети и подростки Нет соответствующих данных по использованию Пеметрепола в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого. Меры предосторожности при подготовке и введении препарата Следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов Пеметрепола. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора Пеметрепола с кожей немедленно тщательно промойте кожу с мылом и водой. При контакте раствора Пеметрепола со слизистыми оболочками тщательно промойте их водой. Пеметрепол не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации Пеметрепола не существует. В случае экстравазации Пеметрепола необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими, не вызывающими образование нарывов, средствами. Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий 1) Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении Пеметрепола для проведения внутривенной инфузии. 2) В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида! Пеметрепол физически несовместим с растворителями, содержащими кальций, в том числе раствором Рингера лактата для инъекций, USP и раствор Рингера для инъекций и, следовательно, их нельзя использовать. Совместное введение Пеметрепола с другими препаратами и растворителями не изучено и поэтому не рекомендуется. 3) Приготовление раствора Флаконы 100 мг Содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Уровень рН востановленного раствора находится в пределах 6,6 и 7,8. Флаконы 500 мг Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Уровень рН востановленного раствора находится в пределах 6,6 и 7,8. 4) НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ. Соответствующий объем полученного раствора Пеметрепола нужно довести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида. 5) Перед введением раствор необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. 6) Так как Пеметрепол и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре 2-8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

? гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам входящие в состав препарата ? беременность и период лактации ? детский и подростковый возраст до 18 лет ? сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки ? клиренс креатинина менее 45 мл/мин

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (?10%), часто (?1%, <10%), нечасто (?0,1%, <1%), редко (?0,01%, <0,1%), очень редко (<0,01%). Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением пеметрекседа, независимо от того используется он в виде монотерапии или в комбинации, является подавление функции костного мозга, проявляющееся анемией, нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, и желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие нежелательные эффекты включают почечную токсичность, повышение уровня трансаминаз, алопецию, повышенную утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекцию, сепсис и нейропатию. В редких случаях возможно возникновение синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований* * Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике. Монотеpапия пеметрекседом (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12) Очень часто ? нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения ? снижение уровня гемоглобина ? утомляемость ? диарея, рвота, тошнота, анорексия ? стоматит, фарингит ? сыпь, шелушение Часто ? тромбоцитопения ? инфекция/заражение (без нейтропении), фебрильная нейтропения ? аллергическая реакция, гиперчувствительность, зуд, алопеция ? повышение аланинтрансферазы (АЛТ) и аспартаттрансферазы (АСТ) ? повышение уровня креатинина ? моторная нейропатия, сенсорная нейропатия ? мультиформная эритема ? боль в животе, запор ? лихорадка Нечасто ? суправентрикулярная аритмия Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – комбинация с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12) Очень часто ? анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения ? снижение уровня гемоглобина ? повышение уровня креатинина ? утомляемость ? тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея (без колостомии) ? стоматит, фарингит ? алопеция, кожная сыпь Часто ? диспепсия, изжога ? сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений ? сыпь, шелушение ? фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка ? дегидратация ? повышение АЛТ и АСТ ? почечная недостаточность ? конъюнктивит Нечасто ? аритмия ? боль в груди ? повышение гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) ? моторная нейропатия Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – поддерживающая терапия после индукционной терапии платиносодержащими препаратами (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12) Очень часто ? анемия, снижение уровня гемоглобина ? повышение АЛТ ? утомляемость ? тошнота, анорексия ? сыпь, шелушение Часто ? нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения ? повышение АСТ ? рвота, диарея, запор ? воспаление слизистой оболочки, стоматит ? сенсорная нейропатия, моторная нейропатия, головокружение ? алопеция, зуд ? боль, отек, лихорадка (при отсутствии нейтропении) ? нарушение функции почек (включая снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечную недостаточность) ? болезнь наружной оболочки глаза (в том числе конъюнктивит), повышенное слезотечение Нечасто ? суправентрикулярная аритмия ? мультифомная эритема ? фебрильная нейтропения, аллергическая реакция, гиперчувствительность Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – поддерживающая терапия после индукционной терапии пеметрекседом в комбинации с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12) Очень часто ? анемия ? утомляемость ? тошнота Часто ? нейтропения, тромбоцитопения ? фебрильная нейтропения ? рвота ? воспаление слизистой оболочки, стоматит ? отек Нечасто ? желудочковая тахикардия ? обморок ? боль ? кишечная непроходимость ? депрессия ? почечная недостаточность ? эмболия легочной артерии Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – После предшествующей химиотерапии (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12) Очень часто ? анемия, лейкопения, нейтропения ? тошнота, анорексия, рвота, диарея ? стоматит, фарингит ? утомляемость ? сыпь, шелушение Часто ? тромбоцитопения ? повышение АЛТ и АСТ ? боль в животе, запор ? лихорадка ? зуд ? алопеция ? аллергическая реакция, гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция/заражение ? мультиформная эритема ? моторная нейропатия, сенсорная нейропатия ? повышение уровня креатинина Нечасто ? суправентрикулярная аритмия Злокачественная мезотелиома плевры (ЗMП) (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12) Очень часто ? анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения ? снижение уровня гемоглобина ? повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина ? тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор ? стоматит, фарингит ? утомляемость ? сенсорная нейропатия ? сыпь ? алопеция Часто ? фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка ? боль в груди ? конъюнктивит ? диспепсия, нарушение вкусовых ощущений ? дегидратация ? крапивница ? повышение АСТ, АЛТ, ГГТ ? почечная недостаточность Нечасто ? аритмия ? моторная нейропатия В ходе клинических исследований, при назначении, как правило, в комбинации с другим цитотоксическим агентом, также сообщалось нечасто о возникновении серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных явлений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторные ишемические атаки. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска. Также нечасто сообщалось о возникновении панцитопении, колита (включая кишечное и ректальное кровотечение, иногда со смертельным исходом, перфорацию кишечника, некроз кишечника и воспаление слепой кишки), интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью (иногда со смертельным исходом), отека, эзофагита (в т.ч. лучевого). В редких случаях при проведении клинических исследований сообщалось о развитии потенциально серьезных случаев гепатита. Приблизительно у 1% пациентов в ходе клинических исследований отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом. По данным клинических исследований, следующие побочные реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших дополнительно фолиевую кислоту и витамин В12: артериальная гипертензия (11%), боль в груди (8%) и тромбоз/эмболия (6%). Нет данных относительно влияния половой и расовой принадлежности на безопасность применения пеметрекседа, за исключением увеличения случаев сыпи у мужчин (24%) по сравнению с женщинами (16%). Окончательные результаты исследования III фазы PARAMOUNT по оценке применения пеметрекседа в качестве продолженной поддерживающей терапии продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий, получавших продолженную поддерживающую терапию пеметрекседом после режима пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Пациенты без прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии пеметрекседа в комбинации с цисплатином с оценкой общего состояния 0/1 (n=539) прошли рандомизацию по группам в соотношении 2:1 для получения поддерживающей терапии пеметрекседом (500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла) в сочетании с успешным симптоматическим лечением (n=359) или плацебо в комбинации с успешным симптоматическим лечением (n=180) до прогрессирования заболевания. Из числа рандомизированных пациентов в результате химиотерапии 1-й линии пеметрекседа и цисплатином полная или частичная регрессия опухоли была зарегистрирована у 44,9% пациентов, стабилизация заболевания – у 51,9%. Все пациенты также получали витамин В12, фолиевую кислоту и дексаметазон. Медиана общей выживаемости в группе продолженной поддерживающей терапии пеметрекседом составила 13,9 месяцев от рандомизации (16,9 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии) по сравнению с 11,0 месяцами от рандомизации (14,0 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии, р=0,0195) в группе плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе продолженной поддерживающей терапии пеметрекседом составила 4,1 месяц по сравнению с 2,8 месяцами в группе плацебо (p<0.0001). Побочные реакции по данным постмаркетинговых сообщений: Монотеpапия пеметрекседом и комбинация пеметрекседа с цисплатином Нечасто - острая почечная недостаточность - лучевой пневмонит у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии - периферическая ишемия (в некоторых случаях приводящая к некрозу конечностей) Редко - иммуно-опосредованная гемолитическая анемия - у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, в редких случаях отмечается местная воспалительная реакция в ранее облученной области («радиационная память») - буллезные состояния, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом) - гемолитическая анемия - анафилактический шок - интерстициальный пневмонит - колит, панкреатит - отек

Препарат Пеметрепол должен назначаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (или панцитопенией). Миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Пациенты должны мониторироваться на наличие миелосупрессии во время терапии, Пеметрепол не следует назначать пациентам до достижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ?1500 и тромбоцитов ?100 000 клеток/мм3. Снижение дозы при последующих циклах терапии основано на показателе АЧН, количестве тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности во время предыдущего цикла. Пациенты, получающие Пеметрепол, должны принимать фолиевую кислоту и витамин В12 в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Предварительная терапия дексаметазоном (или аналогом) снижает частоту и тяжесть проявления кожных реакций. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ?1 500 в мкл, тромбоцитов ?100 000 в мкл, клиренс креатинина должен быть ?45 мл/мин. Перед каждым введением Пеметрепол необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови. Больным с клиническими проявлениями асцита или плеврита необходимо рассмотреть возможность проведения дренирования выпота перед началом применения Пеметрепола, так как влияние этих состояний на действие препарата неизвестно. В связи с угнетением иммунного статуса у онкологических больных, сопутствующее использование живых аттенуированных вакцин не рекомендуется. Пожилые пациенты. В клинических исследованиях не отмечалось повышенного риска развития побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Режим снижения доз должен соответствовать общим рекомендациям для всех пациентов. Дети и подростки. Пеметрепол не рекомендуется применять у детей и подростков до 18 лет, так как безопасность и эффективность применения в данной популяции не установлена. Пациенты с нарушением функции почек. При показателях клиренса креатинина не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с показателями клиренса креатинина менее 45 мл/мин, применение Пеметрепола не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории больных). Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин), должны избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и аспирин (>1,3 г в день) в течение 2 дней до, 2 дня после и непосредственно в день введения Пеметрепола. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью прием НПВП с длительным периодом полувыведения должен быть прекращен за 5 дней до, в день, и не менее 2 дней после введения Пеметрепола. Серьезные нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, были отмечены при монотерапии пеметрекседом или при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами. У многих пациентов, в организме которых возникли вышеупомянутые нарушения, были исходные факторы риска развития почечных нарушений, включая наличие дегидратации, гипертонии или диабета. Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных о применении Пеметрепола у пациентов с нарушением функции печени (повышение содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза от верхней границы нормы (ВГН); повышение уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени). В связи с наличием желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа в комбинации с цисплатином, отмечалось тяжелое обезвоживание. Пациенты должны получать адекватное лечение противорвотными препаратами и соответствующую гидратационную терапию до и/или после проведения лечения препаратом Пеметрепол. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется зачатие ребенка во время лечения препаратом Пеметрепол и до 6 месяцев после его завершения. Рекомендуется использование противозачаточных средств или воздержание от половых отношений. Учитывая, что терапия может привести к необратимому бесплодию, мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по вопросу хранения спермы до начала лечения. Женщины детородного возраста должны применять эффективные меры контрацепции во время терапии препаратом Пеметрепол. Были зарегистрированы случаи радиационной пневмонии у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии пеметрекседом. Необходимо обращать особое внимание на данных пациентов и проявлять осторожность при использовании других радиочувствительных агентов. В редких случаях, обычно при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, в ходе клинических исследований пеметрекседа сообщалось о возникновении серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования по эффектам, оказываемым Пеметреполом на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, не проводились. Однако сообщалось о возможности развития утомляемости в результате применения препарата, в связи с чем пациентам при лечении Пеметреполом следует воздержаться от вождения автомобиля или управления потенциально опасными механизмами.

Симптомы: ожидаемые симптомы передозировки включают: угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также может наблюдаться присоединение вторичных инфекций с/без лихорадки, диарея, воспаление слизистых оболочек, сенсорная полинейропатия, сыпь. Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина (рекомендованная доза лейковорина оставляет 100 мг/м2, внутривенно однократно, далее - 50 мг/м2, внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней). Необходимо мониторирование клинического анализа крови и проведение поддерживающей терапии. Должна быть рассмотрена возможность применения кальция фолината или фолиевой кислоты. Способность пеметрекседа подвергаться диализу неизвестна.

Пеметрексед, в основном, выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Совместное применение пеметрекседа с нефротоксичными препаратами, (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, препараты платины, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками (например, пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Результаты исследований in vitro указывают на то, что пеметрексед практически не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2). Фолиевая кислота и витамин В12 снижают токсичность пеметрекседа, поэтому реже возникает необходимость снижения дозы препарата Пеметрепол при гематологической и негематологической токсичности 3 - 4 степени. Пациентам должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе от 350 мкг до 1000 мкг (в среднем 400 мкг). Фолиевая кислота в суточной дозе должна назначаться как минимум 5 дней в течение недели перед первым введением пеметрекседа. Такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно за неделю до первого введения пеметрекседа, а затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении c цисплатином. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа и общий клиренс платины не нарушается при применении преметрекседа. Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций. Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза в день) у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ?80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность. Аспирин, назначаемый в низких и умеренных дозах (325 мг каждые 6 часов), не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Влияние более высоких дозировок аспирина на фармакокинетику пеметрекседа неизвестно. При назначении пеметрекседа совместно с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ?80 мл/мин) корректировки дозы препарата не требуется. Необходимо проявлять осторожность при совместном назначении пеметрекседа с НПВП пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин). У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, одновременного введения пеметрекседа с НПВП (например, ибупрофеном) или аспирином в более высоких дозировках следует избегать за 2 дня до применения, в день применения и в течение 2 дней после применения преметрекседа. Не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак, индометацин) за 2 дня до применения, в день применения и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с длительным периодом полувыведения (например, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон), все пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до применения, в день применения и в течение 2-х дней после применения преметрекседа. Если требуется сопутствующее назначение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны почек и желудочно-кишечного тракта. В связи с увеличением риска развития тромбоза, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается частое применение антикоагулянтов. Учитывая высокую межиндивидуальную изменчивость коагуляционного статуса в период заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией, требуется увеличение частоты мониторинга Международного нормализованного отношения (МНО) в случае принятия решения о проведении терапии пероральными антикоагулянтами. Пеметрексед не совместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное назначение препарата Пеметрепол с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется. Противопоказано одновременное применение пеметрекседа с вакциной против желтой лихорадки в связи с риском развития летальной формы вакцинальной болезни. Не рекомендуется совместное назначение пеметрекседа с другими живыми аттенуированными вакцинами в связи с риском возникновения системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже ослабленным иммунитетом на фоне их основного заболевания. При наличии, возможно применение инактивированной вакцины (например, вакцина против полиомиелита).

Хранить при температуре от 15 °С до 25 °С. Приготовленный раствор: хранят при температуре от 2 °С до 8 °С в течение 24 часов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года Не применять по истечении срока годности.

По рецепту