Репата

Репата, раствор для подкожного введения в предварительно заполненном шприце, 140 мг/мл Каждый предварительно заполненный шприц содержит 140 мг эволокумаба в 1 мл раствора.

Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты. Другие гиполипидемические препараты. Эволокумаб. Код АТХ C10AX13

Фармакокинетические свойства Всасывание и распределение Медианная максимальная сывороточная концентрация достигалась в течение 3-4 дней после однократной подкожной инъекции лекарственного препарата Репата в дозе 140 мг или 420 мг здоровым взрослым добровольцам. Среднее значение максимальной концентрации (среднее значение Cmax (SD)) составило 13,0 (10,4) мкг/мл, а конечная площадь под кривой "концентрация-время" (среднее значение AUClast (SD)) составила 96,5 (78,7) сутки*мкг/мл после подкожного введения дозы 140 мг. Аналогичные значения Сmах (SD) и AUClast (SD) составили 46,0 (17,2) мкг/мл и 842 (333) сутки*мкг/мл, соответственно, после подкожного введения дозы 420 мг. Три дозы по 140 мг были, биоэквивалентны однократной дозе 420 мг. Абсолютная биодоступность после подкожного введения составила 72% на основании фармакокинетических моделей. Средний (SD) расчетный объем распределения в равновесном состоянии составил 3,3 (0,5) л после внутривенного введения однократной дозы 420 мг препарата Репата внутривенно, что предполагает ограниченное распределение эволокумаба в ткани. Биотрансформация Лекарственный препарат Репата как иммуноглобулин состоит только из аминокислот и углеводов и практически не выводится посредством метаболических механизмов в печени. Ожидается, что его метаболизм и выведение происходит стандартными путями клиренса иммуноглобулинов, результатом которых является распад до малых пептидов и отдельных аминокислот. Выведение Расчетный эффективный период полувыведения эволокумаба составил от 11 до 17 дней. У пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, получающих высокие дозы статинов, системное воздействие эволокумаба было значительно ниже, чем у пациентов, получавших низкие и или средние дозы статинов (отношение AUClast 0,74 [90% ДИ 0,29; 1,9]). Увеличение клиренса приблизительно на 20% отмечено при комбинированном применении со статинами. Это увеличение частично обусловлено вызванным статинами увеличением концентраций PCSK9 и не оказывает негативный эффект на фармакодинамику эволокумаба в отношении липидов. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимых различий в сывороточных концентрациях эволокумаба у пациентов с гиперхолестеринемией (семейной и несемейной) при одновременном приеме статинов. Линейность/нелинейность Расчетный средний системный клиренс препарата составил 12 мл/ч (SD 2) после однократного в/в введения 420 мг. Повторное п/к введение препарата на протяжении 12 недель в клинических исследованиях приводило к дозопропорциональному увеличению экспозиции для режимов дозирования 140 мг и больше. Приблизительно двух- и трехкратная кумуляция наблюдалась при Cmin в сыворотке крови 7,21 мкг/мл (SD 6,6) при режиме дозирования 140 мг каждые 2 недели или 11,2 мкг/мл (SD 10,8) при режиме дозирования 420 мг 1 раз в месяц. Cmin в сыворотке крови достигала состояния равновесия к 12-й нед дозирования. Не было отмечено временных изменений сывороточной концентрации эволокумаба в течение 124 недель. Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется корректировки дозы. Популяционный фармакокинетический анализ по объединенным данным клинических исследований лекарственного препарата Репата не выявил различий в фармакокинетике эволокумаба у пациентов с нарушениями функции почек слабой и умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью в клинические исследования не включались (см. “Особые предупреждения”). Печеночная недостаточность У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется корректировки дозы. Влияние однократной п/к инъекции препарата Репата в дозе 140 мг изучали у 8 пациентов с нарушением функции печени легкой степени, 8 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени и у 8 здоровых добровольцев. Экспозиция эволокумаба снижалась на 40–50% по сравнению со здоровыми добровольцами. Тем не менее, базовые концентрации PCSK9, равно как и степень и время нейтрализации PCSK9 оставались схожими во всех трех группах. Таким образом, отмечались сходные время и степень абсолютного снижения ХС-ЛПНП. Применение препарата Репата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось (см. “Особые предупреждения”). Масса тела Масса тела являлась значимой переменной в популяционном фармакокинетическом анализе, влияя на остаточную концентрацию эволокумаба, однако, не влияя на снижение ХС-ЛПНП. После повторного подкожного введения 140 мг каждые 2 недели 12-недельные остаточные концентрации были на 147% выше и на 70% ниже у пациентов с массой тела 69 кг и 93 кг соответственно, чем у пациента с обычным весом 81 кг. Меньшее влияние массы тела наблюдалось при повторном подкожном введении эволокумаба в дозе 420 мг один раз в месяц. Другие особые группы пациентов По данным фармакокинетического популяционного анализа, не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста, расы или пола. Масса тела влияет на фармакокинетику эволокумаба, однако значимо не влияет на его гиполипидемический эффект. Следовательно, коррекция режима дозирования в зависимости от массы тела не требуется. Фармакодинамические свойства Репата является человеческим моноклональным иммуноглобулином IgG2, полученным с помощью технологии рекомбинантных ДНК из овариальных клеток китайского хомячка (CHO). Механизм действия Эволокумаб селективно связывается с PCSK9 и ингибирует связывание циркулирующей PCSK9 с рецептором липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности клеток печени, таким образом, предотвращая PCSK9-опосредованный распад Р-ЛПНП. Как результат, повышение экспрессии Р-ЛПНП в печени приводит к снижению сывороточной концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Фармакодинамические эффекты В клинических исследованиях у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией лекарственный препарат Репата снижает концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП, общего холестерина (ОХ), аполипопротеина В (АпоВ), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП), улучшает соотношение ОX/ХC-ЛПВП, АпоВ/ аполипопротеин А1 (АпоА1), снижает концентрацию холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов и липопротеина(а) (Лп(а)) и повышает концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХC ЛПВП) и AпoA1. Однократное подкожное введение 140 или 420 мг препарата Репата приводит к максимальной супрессии цикрулирующей несвязанной PCSK9 через 4 часа, что сопровождается снижением ХС-ЛПНП, достигающего среднего надира к 14 и 21 дню соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов были обратимыми после отмены препарата Репата. Не отмечено увеличения продукции PCSK9 и ХС-ЛПНП во время лечения, равно как и после выведения эволокумаба, которое позволило бы предположить наличие компенсаторных механизмов повышения концентраций несвязанной PCSK9 или ХС-ЛПНП. При режиме подкожного введения 140 мг каждые две недели или 420 мг 1 раз в месяц максимальное снижение ХС-ЛПНП (в среднем на 10–12 неделе) достигало от -72% до -57% от начальных значений по сравнению с плацебо. Режимы дозирования эквивалентны в отношении среднего снижения ХС-ЛПНП. Снижение ХС-ЛПНП было аналогичным при применении лекарственного препарата Репата как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гиполипидемическими препаратами. Эффект в отношении снижения ХС-ЛПНП стабилен, максимальная продолжительность терапии составляла 112 недель. Клиническая эффективность и безопасность Клиническая эффективность при первичной гперхолестеринемии и смешанной дислипидемии В результате терапии лекарственным препаратом Репата было достигнуто снижение концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 55-75% уже через 1 неделю, которое сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 1-2 недели после введения 140 мг 1 раз в 2 недели и 420 мг 1 раз в месяц. У 80-85% пациентов, получавших лекарственный препарат Репата в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на ? 50% в среднем на 10–12 неделе применения. До 99% пациентов, получавших лекарственный препарат Репата в любой дозировке, достигали уровня ХС-ЛПНП < 2,6 ммоль/л и до 95% пациентов, достигали уровня ХС-ЛПНП < 1,8 ммоль/л в среднем на 10–12 неделе применения. Лекарственный препарат Репата в любой дозировке эффективным во всех подгруппах, относящихся к плацебо и эзетимибу, при этом каких-либо значимых различий между подгруппами, определенными такими характеристиками пациентов как возраст, расовая принадлежность, пол, регион происхождения, индекс массы тела (ИМТ), степень риска по Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP), доза и интенсивность статинов, статус курения, исходный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), ранняя ИБС в семейном анамнезе, переносимость или непереносимость глюкозы (т.е. сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром или ни то, ни другое), артериальная гипертензия, исходная несвязанная PCSK9, исходная концентрация ХС-ЛПНП и исходная концентрация триглицеридов, не наблюдалось. У пациентов со смешанной дислипидемией лекарственный препарат Репата снижал ХС ЛПНП, ХС не-ЛПВП, АпоВ, ОХ, Лп(а), ХС-ЛПОНП, триглицериды, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и повышал концентрации ХС-ЛПВП. Лекарственный препарат Репата превосходил эзетимиб в отношении снижения концентрации ХС-ЛПНП, общего холестерина, АпоВ, ХС не-ЛПВП, Лп(а), общий холестерин/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА1. Сочетание со статином и статина с другими гиполипидемическими препаратами LAPLACE-2 являлось международным, многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным 12-недельным исследованием с участием 1896 пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, которые были рандомизирваны для получения препарата Репата в сочетании со статинами (розувастатин, симвастатин или аторвастатин). Лекарственный препарат Репата сравнивали с плацебо для групп, получавших розувастатин и симвастатин, и сравнивали с плацебо и эзетимибом для группы, получавшей аторвастатин. Лекарственный препарат Репата значительно снижал ХС-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем в среднем через 10-12 недель по сравнению с плацебо для групп, получавших розувастатин и симвастатин, и по сравнению с плацебо и эзетимибом для группы, получавшей аторвастатин (p < 0,001). Лекарственный препарат Репата значительно снижал общий холестерин, АпоВ, ХС не-ЛПВП, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, триглицериды и Лп(а) и повышал ХС-ЛПВП по сравнению с исходным уровнем в среднем через 10-12 недель по сравнению с плацебо для групп, получавших розувастатин и симвастатин, (p < 0,05) и значительно снижал общий холестерин, АпоВ, ХС не-ЛПВП, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) по сравнению с плацебо и эзетимибом для группы, получавшей аторвастатин (p < 0,001) (см. таблицы 1 и 2). RUTHERFORD-2 являлось международным, многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым 12-недельным исследованием с участием 329 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих гиполипидемические препараты. Лекарственный препарат Репата значительно снижал ХС ЛПНП по сравнению с исходным уровнем в среднем через 10-12 недель по сравнению с плацебо (p < 0,001). Лекарственный препарат Репата значительно снижал общий холестерин, АпоВ, ХС не-ЛПВП, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, триглицериды и Лп(а) и повышал ХС-ЛПВП и АпоА1 по сравнению с исходным уровнем в среднем через 10-12 недель по сравнению с плацебо (p < 0,05) (см. таблицу 1). Таблица 1: Лечебные эффекты лекарственного препарата Репата по сравнению с плацебо у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией — средний процент по сравнению с исходным уровнем в среднем через 10-12 недель (%, ДИ 95%) Исследование Дозовый режим ХС-ЛПНП (%) ХС не-ЛПВП (%) АпоB (%) ОХ (%) Лп(a) (%) ХС-ЛПОНП (%) ХС-ЛПВП (%) ТГ (%) АпоA1 (%) Соотношение ОХ/ ХС-ЛПВП % Соотношение АпоB/ АпоA1 % LAPLACE-2 (HMD) (группы пациентов, получавших комбинированную терапию с розувастатином, симвастатином и аторвастатином) 140 мг Q2W (N =555) -72b (-75,-69) -60b (-63,-58) -56b (-58,-53) -41b (-43,-39) -30b (-35,-25) -18b (-23,-14) 6b (4,8) -17b (-22,-13) 3b (1,5) -45b (-47,-42) -56b (-59,-53) 420 мг QM -69b -60b -56b -40b -27b -22b 8b -23b 5b -46b -58b (N =562) (-73,-65) (-63,-57) (-58,-53) (-42,-37) (-31,-24) (-28,-17) (6,10) (-28,-17) (3,7) (-48,-43) (-60,-55) RUTHERFORD-2 (HeFH) 140 мг Q2W -61b -56b -49b -42b -31b -23b 8b -22b 7a -47b -53 (N = 110) (-67,-55) (-61,-51) (-54,-44) (-46,-38) (-38,-24) (-29,-16) (4,12) (-29,-15) (3,12) (-51,-42) (-58,-48) 420 мг QM -66b -60b -55b -44b -31b -16b 9b -17b 5a -49b -56b (N=110) (-72,-61) (-65,-55) (-60,-50) (-48,-40) (-38,-24) (-23,-8) (5,14) (-24,-9) (1,9) (-54,-44) (-61,-50) Ключ: Q2W = 1 раз в 2 недели, QM = 1 раз в месяц, HMD = первичная гиперхолестеринемия или смешанная дислипидемия; HeFH = гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия; a р-значение < 0,05 по сравнению с плацебо. b р-значение < 0,001 по сравнению с плацебо. Пациенты с непереносимостью статинов GAUSS-2 являлось международным, многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным, эзетимиб-контролируемым 12-недельным исследованием с участием 307 пациентов, которые не переносили статины или неспособны переносить эффективную дозу статина. Лекарственный препарат Репата значительно снижал ХС-ЛПНП по сравнению с эзетимибом (p < 0,001). Лекарственный препарат Репата значительно снижал общий холестерин, АпоВ, ХС не-ЛПВП, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) по сравнению с исходным уровнем в среднем через 10 и 12 недель по сравнению с эзетимибом (p < 0,001) (см. таблицу 2). Лечение в отсутствии статина MENDEL-2 являлось международным, многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным, плацебо- и эзетимиб-контролируемым 12-недельным исследованием лекарственного препарата Репата с участием 614 пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Лекарственный препарат Репата значительно снижал ХС-ЛПНП в среднем через 10 и 12 недель по сравнению с плацебо и эзетимибом (p < 0,001). Лекарственный препарат Репата значительно снижал общий холестерин, АпоВ, ХС не-ЛПВП, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) по сравнению с исходным уровнем в среднем через 10 и 12 недель по сравнению с плацебо и эзетимибом (p < 0,001) (см. таблицу 2). Таблица 2: Лечебные эффекты лекарственного препарата Репата по сравнению с эзетимибом у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией — средний процент по сравнению с исходным уровнем в среднем через 10-12 недель (%, ДИ 95%) Исследование Дозовый режим ХС-ЛПНП (%) ХС не-ЛПВП (%) АпоB (%) ОХ (%) Лп(a) (%) ХС-ЛПОНП (%) ХС-ЛПВП (%) ТГ (%) АпоA1 (%) Соотношение ОХ/ ХС-ЛПВП % Соотношение АпоB/АпоA1 % LAPLACE-2 (HMD) (группы пациентов, получавших комбинированную терапию с аторвастатином) 140 мг Q2W (N = 219) -43c (-50, -37) -34c (-39, -30) -34c (-38, -30) -23c (-26, -19) -30c (-35, -25) -1 (-7, 5) 7c (4, 10) -2 (-9, 5) 7c (4, 9) -27c (-30, -23) -38c (-42, -34) 420 мг QM (N = 220) -46c (-51, -40) -39c (-43, -34) -40c (-44, -36) -25c (-29, -22) -33c (-41, -26) -7 (-20, 6) 8c (5, 12) -8 (-21, 5) 7c (2, 11) -30c (-34, -26) -42c (-47, -38) GAUSS-2 (непереносимость статинов) 140 мг Q2W (N = 103) -38b (-44, -33) -32b (-36, -27) -32b (-37, -27) -24b (-28, -20) -24b (-31, -17) -2 (-10, 7) 5 (1, 10) -3 (-11, 6) 5a (2, 9) -27b (-32, -23) -35b (-40, -30) 420 мг QM (N = 102) -39b (-44, -35) -35b (-39, -31) -35b (-40, -30) -26b (-30, -23) -25b (-34, -17) -4 (-13, 6) 6 (1, 10) -6 (-17, 4) 3 (-1, 7) -30b (-35, -25) -36b (-42, -31) MENDEL-2 (лечение в отсутствии статина) 140 мг Q2W (N = 153) -40b (-44, -37) -36b (-39, -32) -34b (-37, -30) -25b (-28, -22) -22b (-29, -16) -7 (-14, 1) 6a (3, 9) -9 (-16, -1) 3 (0, 6) -29b (-32, -26) -35b (-39, -31) 420 мг QM (N = 153) -41b (-44, -37) -35b (-38, -33) -35b (-38, -31) -25b (-28, -23) -20b (-27, -13) -10 (-19, -1) 4 (1, 7) -9 (-18, 0) 4a (1, 7) -28b (-31, -24) -37b (-41, -32) Ключ: Q2W = 1 раз в 2 недели, QM = 1 раз в месяц, HMD = первичная гиперхолестеринемия или смешанная дислипидемия; a р-значение < 0,05 по сравнению с эзетимибом. b р-значение < 0,001 по сравнению с эзетимибом, с номинальное p-значение < 0,001 по сравнению с эзетимибом. Долгосрочная эффективность при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии DESCARTES являлось международным, многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым 52-недельным исследованием с участием 901 пациентом с гиперлипидемией, которые получали только диетотерапию, аторвастатин или комбинацию аторвастатина и эзетимиба. Лекарственный препарат Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц значительно снижал ХС-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем через 52 недели по сравнению с плацебо (p < 0,001). Лечебные эффекты поддерживались в течение 1 года, сто демонстрирует ХС-ЛПНП с 12 по 52 неделю. Снижение ХС-ЛПНП от исходного уровня на 52 недели по сравнению с плацебо соответствовал показателю среди основных гиполипидемических препаратов, оптимизированных для ХС-ЛПНП и риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. Лекарственный препарат Репата значительно снижал общий холестерин, АпоВ, ХС не ЛПВП, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, триглицериды и Лп(а) и повышал ХС-ЛПВП и АпоА1 на 52 неделе по сравнению плацебо (p < 0,001) (см. таблицу 3). Таблица 3: Лечебные эффекты лекарственного препарата Репата по сравнению с плацебо у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией — средний процент по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе (%, ДИ 95%) Исследование Дозовый режим ХС-ЛПНП (%) ХС не-ЛПВП (%) АпоB (%) ОХ (%) Лп(a) (%) ХC-ЛПОНП (%) ХС-ЛПВП (%) ТГ (%) АпоA1 (%) Соотношение ОХ/ ХС-ЛПВП % Соотношение АпоB/АпоA1 % DESCARTES 420 мг QM (N = 599) -59b (-64, -55) -50b (-54, -46) -44b (-48, -41) -33b (-36, -31) -22b (-26, -19) -29b (-40, -18) 5b (3, 8) -12b (-17, -6) 3a (1, 5) -37b (-40, -34) -46b (-50, -43) Ключ: QM = 1 раз в месяц; a номинальное р-значение < 0,001 по сравнению с плацебо, b p-значение < 0,001 по сравнению с плацебо. OSLER и OSLER-2 являются 2 продолжающимися рандомизированными, контролируемыми, открытыми расширенными исследованиями по оценке долгосрочной безопасности и эффективности препарата Репата у пациентов, завершивших лечение в первоначальном исследовании. В каждом расширенном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения препарата Репата в сочетании со стандартной терапией (группа эволокумаба) или только стандартной терапии (контрольная группа) в течение первого года исследования. В конце первого года терапии (неделя 52 в исследовании OSLER и неделя 48 в исследовании OSLER-2) пациенты могли быть включены в группу для прохождения всего периода лечения препаратом Репата, в течение которого все пациенты могли получать немаскированный препарат Репата еще в течение 4 лет (OSLER) или 1 года (OSLER-2). Всего 1324 пациентов были включены в исследование OSLER. Лекарственный препарат Репата в дозе 420 мг один раз в неделю значительно снижал ХС-ЛПНП от исходного уровня на 12 и 52 неделе по сравнению с группой контроля (номинальный p < 0,001). Лечебные эффекты сохранялись в течение 124 недель, что подтверждает снижение ХС ЛПНП с 12 недели первоначального исследования до 112 недели в открытом расширенном исследовании. Всего 2928 пациентов были включены в исследование OSLER-2. Лекарственный препарат Репата значительно снижал ХС-ЛПНП от исходного уровня на 12 неделе по сравнению с группой контроля (номинальное p-значение < 0,001). Лечебные эффекты сохранялись, что подтверждает снижение ХС-ЛПНП с 12 по 24 неделю в открытом расширенном исследовании. Лекарственный препарат Репата значительно снижал общий холестерин, АпоВ, ХС не-ЛПВП, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, триглицериды и Лп(а) и повышал ХС-ЛПВП и АпоА1 от исходного уровня на 52 неделе в исследовании OSLER и на 24 неделе в исследовании OSLER-2 по сравнению с группой контроля (номинальное p-значение < 0,001). ХС-ЛПНП и другие показатели липидного обмена возвращались к исходному уровню в течение 12 недель после прекращения лечения препаратом Репата в начале исследования OSLER или OSLER-2 без признаков феномена отдачи. TAUSSIG является продолжающимся многоцентровым открытым 5-летним расширенным исследованием по оценке безопасности и эффективности лекарственного препарата Репата как дополнения к другим гиполипидемическим препаратам у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией, включая гомозиготную семейную гиперхолестеринемию. Всего 102 пациента с тяжелой семейной гиперхолестеринемией и 96 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией включены в исследование TAUSSIG. Все пациенты в исследовании вначале получали лечение препаратом Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц, за исключением тех пациентов, кто получал аферез при включении в исследование, которые начинали с препарата Репата в дозе 420 мг 1 раз в 2 недели. Частота дозирования у пациентов, не получающих аферез, могла увеличиваться до дозы 420 мг 1 раз в 2 недели на основании ответа ХС-ЛПНП уровня PCSK9. Длительное применение препарата Репата продемонстрировало сохранявшийся лечебный эффект, который подтверждался снижением ХС-ЛПНП у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (таблица 4). Изменения других показателей липидного профиля (общий холестерин, АпоВ, ХС не ЛПВП, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1) также показали сохранявшийся лечебный эффект длительного введения Репаты у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией. Таблица 4: Эффект препарата Репата на ХС-ЛПНП у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией – средний процент изменения от исходного уровня до OLE 36 неделя Популяция пациентов (N) OLE неделя 12 (n = 16) OLE неделя 24 (n = 8) OLE неделя 36 (n = 5) Тяжелая семейная гиперхолестеринемия (N = 102) -47 -45 -48 Ключ: OLE = открытое продленное исследование, N (n) = количество оцениваемых пациентов (N) и пациентов с наблюдаемыми уровнями ЛПНП на запланированном визите (n) в популяции промежуточного анализа с тяжелой семейной гиперхолестеринемией. Клиническая значимость, включая долгосрочную безопасность, поддерживаемых низких уровней ХС-ЛПНП (т.е.< 0,65 ммоль/л [< 25 мг/дл]) пока не установлена. Доступные данные показывают, что клинически значимые различия между профилями безопасности пациентов с уровнем ХС-ЛПНП < 0,65 ммоль/л и с более высоким уровнем ХС-ЛПНП отсутствуют (см. “Нежелательные эффекты”). Клиническая эффективность при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии TESLA являлось международным, многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым 12-недельным исследованием с участием 49 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 12 до 65 лет. Лекарственный препарат Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц как дополнение к другим гиполипидемическим препратам (например, статины, секвестранты желчных кислот), значительно снижали ХС-ЛПНП и АпоВ на 12 неделе по сравнению с плацебо (p < 0,001) (таблица 5). Изменения других показателей липидного профиля (общий холестерин, ХС не-ЛПВП, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1) также продемонстрировали лечебный эффект от введения препарата Репата у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таблица 5: Лечебный эффект препарата Репата по сравнению с плацебо у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией – средний процент изменения от исходного уровня к 12 неделе (%, ДИ 95%) Исследование Дозовый режим ХС-ЛПНП (%) ХС не-ЛПВП (%) АпоB (%) ОХ (%) Лп(a) (%) ХС-ЛПОНП (%) ХС-ЛПВП (%) ТГ (%) Соотношение ОХ/ ХС-ЛПВП% Соотношение АпоB/АпоA1% TESLA (ГоСГХС) 420 мг QM (N = 33) -32b (-45, -19) -30a (-42, -18) -23b (-35, -11) -27a (-38, -16) -12 (-25, 2) -44 (-128, 40) -0,1 (-9, 9) 0,3 (-15, 16) -26a (-38, -14) -28a (-39, -17) Ключ: ГоСГХС = гомозиготная семейная гиперхолестеринемия; QM = 1 раз в месяц; a номинальное р-значение < 0,001 по сравнению с плацебо; b р-значение < 0,001 по сравнению с плацебо. Долгосрочная эффективность при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии В исследование TAUSSIG при долгосрочном применении препарата Репата наблюдался продолжительный терапевтический эффект, что подтверждается снижением концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 20-30% у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, не получавших лечения аферезом, и приблизительно у 15-25% пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших аферез (таблица 6). Изменения других показателей липидного профиля (общий холестерин, АпоВ, ХС не-ЛПВП, соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1) также продемонстрировали продолжительный эффект длительного введения Репаты у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Снижение ХС-ЛПНП и изменения других показателей липидного профиля у 13 подростков (в возрасте ? 12 до < 18 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией были сопоставимы с таковыми в общей популяции пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таблица 6: Эффект препарата Репата на ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией – средний процент изменения от исходного уровня до OLE 36 неделя Популяция пациентов (N) OLE неделя 12 OLE неделя 24 OLE неделя 36 ГоСГХС -20 -23 -24 (N = 96) (n = 70) (n = 46) (n = 30) Без афереза -22 -24 -24 (N = 65) (n = 46) (n = 33) (n = 27) Аферез -17 -20 -21 (N = 31) (n = 24) (n = 13) (n = 3) Ключ: OLE = открытое продленное исследование, N (n) = количество оцениваемых пациентов (N) и пациентов с наблюдаемыми уровнями ЛПНП на запланированном визите (n) в популяции промежуточного анализа с ГоСГХС. Эффект препарата Репата на заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертность от них пока не установлен. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от необходимости по предоставлению результатов исследований лекарственного препарата Репата во всех подгруппах детской популяции при лечении смешанной дислипидемии. Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок выполнения обязательства по предоставлению результатов исследований лекарственного препарата Репата в одной или нескольких подгруппах детской популяции при лечении повышенного уровня холестерина. Имеются ограниченные данные о применении препарата Репата в детской популяции. 14 подростков в возрасте ? 12 до < 18 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией были включены в клинические исследования. В целом, каких-либо различий между показателями безопасности или эффективности эволокумаба у пациентов подросткового возраста и взрослых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией не наблюдалось. Информацию о применении препарата у детей см. в “Дозировки и способ применения”.

Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия Препарат Репата показан взрослым с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или со смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете: - в сочетании со статином или в сочетании со статином и другой гиполипидемической терапией у пациентов, которые не могут достичь целевого уровня ХC-ЛПНП при максимальной переносимой дозе статина, или - в виде монотерапии или в сочетании с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов, или у тех, кому статины противопоказаны. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Препарат Репата показан для применения у взрослых пациентов и подростков в возрасте 12 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринеией в сочетании с другой гиполипидемической терапией. Эффект препарата Репата на заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертность от них пока не установлена.

Перед началом терапии лекарственным препаратом Репата необходимо исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз). Дозировки Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия у взрослых Рекомендуемая доза лекарственного препарата Репата составляет 140 мг каждые 2 недели или 420 мг один раз в месяц. Обе дозы являются клинически эквивалентными. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у взрослых и подростков старше 12 лет Начальная рекомендуемая доза составляет 420 мг один раз в месяц. Через 12 недель лечения частоту дозы можно увеличить до 420 мг один раз в две недели при отсутствии клинически значимого ответа. Пациенты, получающие аферез, могут начать лечение с дозы 420 мг один раз в две недели. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется корректировки дозы. Информация по пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) см. в разделе “Особые предупреждения”. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется корректировки дозы. Информация по пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени см. в разделе “Особые предупреждения”. Пожилые пациенты (в возрасте от 65 лет и старше) У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Дети Эффективность и безопасность лекарственного препарата Репата не установлена у детей до 18 лет для показания первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия. Данные отсутствуют. Эффективность и безопасность лекарственного препарата Репата не установлена у детей до 12 лет для показания гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Данные отсутствуют. Способ применения Подкожное введение Лекарственный препарат Репата предназначен для подкожного введения в область живота, бедра или плеча. Необходимо чередовать места инъекций и не следует вводить в области, где кожа нежная, ушиблена, покрасневшая или уплотнена. Нельзя вводить препарат Репата внутривенно или внутримышечно. Репата, раствор для подкожного введения в предварительно заполненном шприце, 140 мг/мл При назначении дозы 420 мг один раз в месяц или один раз в две недели, необходимо использовать три предварительно заполненных шприца, содержимое которых вводят последовательно в течение 30 минут. Репата, раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке, 140 мг/мл При назначении дозы 420 мг один раз в месяц или один раз в две недели, необходимо использовать три предварительно заполненных шприц-ручки, содержимое которых вводят последовательно в течение 30 минут. Препарат Репата предназначен для самостоятельного введения после надлежащего обучения. Инъекции препарата Репата также может выполнять лицо, обученное введению лекарственного препарата. Только для одноразового введения. Инструкции по введению см. в “Особые меры предосторожности при утилизации” и “Инструкции по применению”, представленные на картонной упаковке.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту, перечисленному в разделе “Состав”.

Обзор по профилю безопасности Самыми распространенными нежелательными реакциями, зарегистрированными в опорных исследованиях первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии в рекомендованных дозах, были назофарингит (4,8%), инфекция верхних дыхательных путей (3,2%), боль в спине (3,1%), артралгия (2,2%), грипп (2,3%) и тошнота (2,1%). Профиль безопасности в популяции пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией соответствовал таковому в популяции пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. Табличный перечень нежелательных реакций Нежелательные реакции, зарегистрированные в опорных, контролируемых исследованиях у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией представлены по классам систем органов и частоте в таблице 7 с применением следующей классификации: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 до < 1/10), нечасто (? 1/1000 до < 1/100), редко (? 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000). Таблица 7: Нежелательные реакции по препарату Репата Класс систем органов (КСО) по MedDRA systorgan class (SOC) Нежелательные реакции Частота Инфекции и инвазии Грипп Часто Назофарингит Часто Инфекция верхних дыхательных путей Часто Нарушения со стороны иммунной системы Сыпь Часто Крапивница Нечасто Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Часто Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Боль в спине Часто Артралгия Часто Системные нарушения и осложнения в месте введения Реакции в месте инъекции1 Часто 1См. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций» Описание отдельных нежелательных реакций Реакции в месте введения Самыми частыми реакциями в месте введения были эритема, боль и гематома в месте введения. Дети Опыт применения лекарственного препарата Репата у детей ограничен. Четырнадцать пациентов в возрасте ? 12 до < 18 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией были включены в клинические исследования. Не отмечено различий в эффективности и безопасности препарата у подростков и взрослых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Эффективность и безопасность лекарственного препарата Репата у детей с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией не установлены. Пожилые пациенты Несмотря на отсутствие проблем по безопасности у пациентов старше 75 лет, данные в этой подгруппе пациентов ограничены. Всего из 6026 пациентов в клинических исследованиях препарата Репата 1779 (30%) были ? 65 лет, а 223 (4%) пациента были ? 75 лет. В целом, не отмечалось различий в эффективности и безопасности между этими и более молодыми пациентами. Иммуногенность Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал для иммуногенности. Иммуногенность эволокумаба оценивалась с использованием электрохимиолюминесцентного вспомогательного скринингового иммуноанализа для выявления связывающих антител к эволокумабу. Для пациентов с сероположительным анализом сыворотки в скрининговом иммуноанализе, проводили in vitro биологический анализ на нейтрализующие антитела. В клинических исследованиях у 0,1% пациентов (у 7 из 4846 пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией и ни у одного из 80 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией), получивших, как минимум, 1 дозу препарата Репата, обнаружены связывающие антитела (у 4 из этих пациентов обнаружены транзиторные антитела). Для пациентов с сероположительной реакцией на связывающие антитела проводили дополнительный анализ на нейтрализующие антитела; нейтрализующих антител не выявлено ни у одного пациента. Наличие связывающих антител к эволокумабу не влияло на фармакокинетический профиль, клинический ответ или безопасность лекарственного препарата Репата. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях После регистрации лекарственного средства важно сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях, поскольку получение такого рода информации позволяет продолжать контролировать баланс соотношения преимущества/риски препарата. Лица, занятые в сфере здравоохранения, должны сообщать обо всех подозреваемых лекарственных реакциях через национальные системы оповещения, предусмотренные для фармаконадзора и мониторинга нежелательных явлений, в РГП на ПХВ “Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники”.

Почечная недостаточность Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (определяется как рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) не включались в исследование. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лекарственный препарат Репата должен применяться с осторожностью. Печеночная недостаточность У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени отмечалось снижение воздействия эволокумаба, что потенциально может привести к снижению эффекта в отношении ХC-ЛПНП. Поэтому у таких пациентов требуется тщательный мониторинг. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) в исследования не включались (см. “Фармакокинетические свойства”). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью лекарственный препарат Репата должен применяться с осторожностью. Натуральная резина Репата, раствор для подкожного введения в предварительно заполненном шприце, 140 мг/мл Колпачок иглы стеклянного предварительно заполненного шприца изготовлен из натуральной резины (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции. Репата, раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке, 140 мг/мл Колпачок иглы предварительно заполненной шприц-ручки изготовлен из натуральной резины (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоля натрия (23 мг) в 1 дозе, т.е. фактически может считаться "безнатриевым". Особые меры предосторожности при утилизации Перед инъекцией раствор препарата необходимо внимательно осмотреть. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета, содержании мутных или окрашенных включений. Чтобы не почувствовать дискомфорта в месте инъекции, следует подождать, пока флакон не нагреется до комнатной температуры (вплоть до 25°C), а затем медленно ввести все содержимое. Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Беременность и грудное вскармливание Бременность Данные о применении лекарственного препарата Репата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных эффектов, связанных с репродуктивной токсичностью. Лекарственный препарат Репата не следует применять во время беременности за исключением клинических состояний, когда женщине требуется лечение эволокумабом. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли эволокумаб с грудным молоком. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев, вскармливаемых грудью. Решение об отмене лекарственного препарата Репата или прекращении грудного вскармливания должно приниматься на основании оценки потенциальной пользы продолжения терапии для матери или возможного риска негативного влияния на новорожденного. Репродуктивная функция Данные о влиянии эволокумаба на фертильность у человека не доступны. Исследования на животных не продемонстрировали каких-либо эффектов на конечные точки по фертильности при значениях площади под кривой концентрация-время (AUC), значительно превышающих таковые у пациентов, получающих эволокумаб в дозе 420 мг один раз в месяц. Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Лекарственный препарат Репата не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством и работать с оборудованием. Несовместимость Поскольку исследований совместимости не проводилось, данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

В исследованиях на животных при воздействии в 300 раз превышающих таковое у пациентов, получающих лечение лекарственным препаратом Репата в дозе 420 мг один раз в месяц, не наблюдалось никаких нежелательных эффектов. Специальное лечение для передозировки препаратом Репата отсутствует. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию при необходимости.

Исследований по изучению формальных межлекарственных взаимодействий с лекарственным препаратом Репата не проводилось. Фармакокинетическое взаимодействие между статинами и эволокумабом оценивали в клинических исследованиях лекарственного препарата Репата. Отмечалось приблизительно 20% увеличение клиренса эволокумаба при одновременном применении со статинами. Увеличенный клиренс обусловлен опосредованным статинами повышением концентрации пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), что, тем не менее, не влияло на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Не требуется коррекции доз статинов при одновременном назначении с лекарственным препаратом Репата. Исследований по изучению фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между лекарственным препаратом Репата и гиполипидемическими препаратами помимо статинов и эзетимиба не проводились.

Хранить при температуре 2-8°С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. После извлечения из холодильника, препарат Репата можно хранить при комнатной температуре (до 25°C) в оригинальной коробке и использовать в течение 1 месяца. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности!

По рецепту