Ксигдуо XR

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с пролонгированным высвобождением

Пищеварительный тракт и обмен веществ. Лекарственные препараты, применяемые при диабете. Препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, исключая инсулины. Комбинация пероральных препаратов для снижения уровня глюкозы в крови. Метформин и дапаглифлозин. Код АТХ A10BD15

Фармакокинетика Препарат Ксигдуотм XR (дапаглифлозин + метформина гидрохлорид) таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия 5 мг/1000 мг, 10 мг/500 мг и 10 мг/1000 мг биоэквивалентен комбинированному приему соответствующих доз дапаглифлозина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов. Исследования показали, что применение препарата Ксигдуотм XR здоровыми добровольцами во время приема пищи и натощак, обеспечивает одинаковую экспозицию для дапаглифлозина и метформина пролонгированного высвобождения. По сравнению с применением препарата натощак, в случае применения препарата во время стандартного приема пищи наблюдаются уменьшение на 35% и задержка на 1-2 часа в достижении максимальных концентраций дапаглифлозина в плазме крови. Такое влияние приема пищи не считается клинически значимым. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина в случае его применения в составе препарата Ксигдуотм XR. Всасывание: Дапаглифлозин. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывается после применения внутрь и может быть принят с пищей или без нее. Максимальные концентрации дапаглифлозина в плазме (Сmax) обычно достигаются через 2 часа после приема натощак. Значения Сmax и площади под кривой увеличиваются пропорционально постепенному повышению дозы дапаглифлозина. Абсолютная пероальная биодоступность дапаглифлозина после приема 10 мг дозы составляет 78%. Метформина гидрохлорид. После разовой дозы внутрь метформина пролонгированного действия Сmax достигается со средним значением 7 часов и пределом от 4 до 8 часов. При равновесном состоянии площадь под кривой и максимальные концентрации препарата составляют меньше, чем пропорциональная доза метформина пролонгированного действия в диапазоне от 500 мг до 2000 мг, принимаемая один раз в день. Пиковые уровни в плазме приблизительно составляют 0.6, 1.1, 1.4 и 1.8 мкг/мл по дозам один раз в день 500, 1000, 1500 и 2000 мг, соответственно. Распределение: Дапаглифлозин. Дапаглифлозин связывается с белком примерно на 91 %. У пациентов с нарушениями функции почек или печени связывание препарата с белками не меняется. Метформина гидрохлорид. Исследования распределения с метформином пролонгированного высвобождения не проводились; однако, отмеченный объем распределения метформина после однократной дозы метформина немедленного действия 850 мг в среднем составляет 654± 358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания которой с белками более 90%. Метформин проникает в эритроциты. Метаболизм: Дапаглифлозин. Дапаглифлозин является С-связанным глюкозидом, компонент которого агликон прикреплен к глюкозе с помощью углерод-углеродной связи, этим самым обеспечивая устойчивость к ферментам глюкозидазы. Средний конечный период полувыведения из плазмы (Т1/2) дапаглифлозина составляет 12.9 часов после однократной дозы дапаглифлозина 10 мг для здоровых субъектов. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозин 3-О-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-О-глюкуронид составляет 61% от дозы 50 мг (14С) дапаглифлозина и является преобладающим компонентом в плазме крови человека. На площади под кривой никакой другой метаболит не составляет> 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин 3-О-глюкуронид и другие метаболиты не содействуют эффектам снижения уровней глюкозы. Образование дапаглифлозина 3-О-глюкуронида опосредуется ферментом уридин-ди-фосфат-глюкоронилтрансферазой изоформы 1А1, присутствующим в печени и почках. Метформина гидрохлорид. Исследования с внутривенным введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было обнаружено каких-либо метаболитов) или выделяется через желчь. Исследования метаболизма метформина пролонгированного высвобождения в форме таблеток не проводились. Выделение: Дапаглифлозин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся через почки. С мочой выводится менее 2% дапаглифлозина в неизменном виде. После приема однократной дозы 50 мг дапаглифлозина, в моче обнаружено 75% и в кале 21%. С калом в неизмененном виде выводится около 15% дозы препарата. Метформина гидрохлорид. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь элиминации метформина. После приема внутрь приблизительно 90% всасываемого препарата выводится через почки в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы составляет около 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет примерно17.6 часов, что указывает на возможное участие эритроцитов в роли депо распределения препарата. Особые группы пациентов Нарушение функции почек (почечная недостаточность). Препарат Ксигдуотм XR не должен назначаться пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин). Дапаглифлозин. При равновесной концентрации (20 мг один раз в день дапаглифлозина в течение 7 дней), пациенты с сахарным диабетом типа 2 с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточностью имели средние геометрические значения системной экспозиции дапаглифлозина, которые составили 32%, 60%, и 87% и выше, соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и с нарушениями функции почек не приводила к более высокой суточной экскреции глюкозы. Почечный клиренс глюкозы и 24 часовое выделение глюкозы были ниже у пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной и легкой формой почечной недостаточности. Равновесная концентрация 24 часового выделения глюкозы в мочу сильно зависела от почечной функции, и 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в день выделялось пациентами с сахарным диабетом типа 2 и нормальной почечной функцией или с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно. Не было разницы в связывании дапаглифлозина с белками между группами с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми субъектами. Влияние гемодиализа на воздействие дапаглифлозина неизвестно. Метформина гидрохлорид. У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Нарушение функции печени (печеночная недостаточность). Дапаглифлозин. У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12% и 36% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после однократного применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. Эти различия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 40% и 67% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе. Метформина гидрохлорид. Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Пациенты пожилого возраста Дапаглифлозин. Не требуется коррекции дозы дапаглифлозина при дозе 10 мг один раз в день пациентам пожилого возраста. Среднее системное воздействие AUC дапаглифлозина у молодых пациентов было на 10.4 % ниже, чем в сравнительной группе. Эта разница в системном воздействии считается клинически незначительной. Метформина гидрохлорид. Ограниченные данные из контрольных фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых субъектов показали, что общий клиренс метформина из плазмы снизился, период полувыведения препарата был продлен и максимальные концентрации препарата в крови были повышены по сравнению со здоровыми молодыми субъектами. Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом, прежде всего, объясняется изменением функции почек. Детский и подростковый возраст. Фармакокинетика препарата Ксигдуотм XR у детей и подростков не изучалась. Метформина гидрохлорид пролонгированного высвобождения. После приема однократной дозы метформина 500 мг с пищей, средние геометрические значения максимальных концентраций и площади под кривой отличались менее чем на 5% между пациентами в возрасте от 12 до 16 лет с диабетом типа 2 и здоровыми взрослыми аналогичного пола и весом в возрасте от 20 до 45 лет, при нормальной функции почек. Пол Дапаглифлозин. По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется. Метформина гидрохлорид пролонгированного высвобождения. Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом типа 2 существенно не отличались при проведении анализа данных по признаку пола (19 мужчин и 16 женщин). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2 гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у мужчин и женщин. Расовая принадлежность. Дапаглифлозин. По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, таким образом, коррекция дозы препарата не требуется. Метформина гидрохлорид. Исследование фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности не проводились. В контрольных клинических исследованиях метформина у пациентов с диабетом типа 2 гипогликемический эффект был сопоставим у представителей европеоидной расы (ч = 249), афроамериканцев (ч = 51) и выходцев из Латинской Америки (ч = 24). Масса тела. Дапаглифлозин. По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, таким образом, коррекция дозы препарата не требуется. Фармакодинамика Ксигдуотм XR является комбинированным препаратом, состоящим из двух гипогликемических средств с взаимодополняющим механизмом действия, улучшающих гликемический контроль у больных сахарным диабетом 2-го типа: ингибитор совместного переносчика натрия и глюкозы 2 (SGLT2) дапаглифлозин и препарат класса бигуанидов метформина гидрохлорид. Дапаглифлозин. Дапаглифлозин является сильным селективным и обратимым ингибитором натрий–зависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), который улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая обратное всасывание глюкозы в почках. SGLT2 селективно экспрессируется в проксимальных почечных канальцах без обнаружения экспрессии в других тканях включая печень, скелетные мышцы, жировую ткань, молочные железы, мочевой пузырь и мозг. SGLT2 является главным переносчиком, ответственным за повторное всасывание глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Несмотря на присутствие гипергликемии при сахарном диабете типа 2, повторное всасывание фильтрованной глюкозы продолжается. Дапаглифлозин снижает канальцевый перенос глюкозы на 55% и снижает почечное повторное всасывание глюкозы так, что глюкоза появляется в моче при нормальных уровнях глюкозы в плазме крови. Поэтому дапаглифлозин нормализует уровни глюкозы в плазме натощак и после приема пищи, снижая повторное всасывание глюкозы в почках, что наблюдается уже сразу после принятия первой дозы, продолжается при интервале дозирования каждые 24 часа и поддерживается в течение всего периода лечения. Количество глюкозы, выводимое почками при данном механизме, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации. Поэтому у пациентов с нормальным уровнем глюкозы дапаглифлозин не вызывает гипогликемии. Дапаглифлозин не нарушает нормальное эндогенное выделение глюкозы при лечении гипогликемии. Дапаглифлозин действует независимо от метаболизма инсулина и способствует низкому риску развития гипогликемии. В клинических исследованиях с дапаглифлозином наблюдалось улучшение функции бета-клеток (HOMA-2). Кроме того, выведение глюкозы почками приводит к потере калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая во время применения дапаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать продолжительному и умеренному снижению артериального давления. Дапаглифлозин не подавляет другие переносчики глюкозы, важные для переноса глюкозы в периферические ткани, и является в 1400 раз более селективным к SGLT2 против SGLT1, ответственного за всасывание глюкозы. Метформина гидрохлорид. Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая как базальный уровень глюкозы, так и уровень после приема пищи в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых добровольцев, и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не меняется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут в действительности снизиться.

Препарат Ксигдуотм XR показан взрослым с сахарным диабетом 2-го типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля, когда лечение дапаглифлозином и метформином является целесообразным.

Ксигдуотм XR принимают внутрь один раз в день, вечером во время приема пищи. Таблетки должны проглатываться целиком и не должны быть разломлены или разжеваны. Дозировку следует подбирать на основании текущей схемы лечения пациента, эффективности и переносимости, не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу 10 мг дапаглифлозина и 2000 мг метформина пролонгированного высвобождения, равную двум таблеткам дозировки 5 мг/1000 мг один раз в день. Рекомендуемая начальная доза метформина пролонгированного высвобождения составляет 500 мг один раз в день, которая может быть увеличена до 2000 мг (2 таблетки дозировки 5 мг/1000 мг) один раз в день. Максимальная доза препарата Ксигдуотм XR составляет 10 мг дапаглифлозина и 2000 мг метформина пролонгированного высвобождения, равна двум таблеткам по 5 мг/1000 мг один раз в день. Рекомендуемая начальная доза Ксигдуотм XR у пациентов, которым необходимо 10 мг дапаглифлозина и которые ранее не лечились метформином, составляет 10 мг дапаглифлозина и 500 мг метформина пролонгированного высвобождения, один раз в день, с постепенным повышением дозы для уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом метформина. У пациентов, уже ранее получавших метформин, доза Ксигдуотм XR должна содержать аналогичную или наиболее близкую терапевтически соответствующую уже получаемой дозе метформина. После перехода от метформина немедленного действия к метформину пролонгированного высвобождения гликемический контроль должен быть тщательно оценен и, коррекция дозы должна быть рассмотрена соответственно. Рекомендуемая начальная доза Ксигдуотм XR у пациентов, которым необходимо 5 мг дапаглифлозина, и которые не получали ранее метформин, составляет 5 мг дапаглифлозина и 500 мг метформина пролонгированного высвобождения один раз в день с постепенным повышением дозы для уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом метформина. Пациенты, которым необходимо 5 мг дапаглифлозина в сочетании с метформином пролонгированного высвобождения, могут принимать препарат Ксигдуотм XR в дозировке 5 мг дапаглифлозина и 1000 мг метформина пролонгированного высвобождения. Пациентам, которым нужно 5 мг дапаглифлозина, и которые требуют дозу метформина выше 1000 мг, должны использовать препараты отдельно. Не проводились исследования безопасности и эффективности препарата Ксигдуотм XR у пациентов, ранее принимавших другие сахароснижающие средства и перешедших на препарат Ксигдуотм XR. Любое изменение в лечении диабета типа 2 должно быть произведено с особой осторожностью и вместе с соответствующим мониторингом, в связи с возможностью возникновения изменений в гликемическом контроле. В отдельных случаях неактивные ингредиенты препарата могут выделяться с калом в виде мягкой, насыщенной водой, массы. Для обеспечения приема различных доз метформина препарат Ксигдуотм XR доступен в следующих дозировках: - 5 мг дапаглифлозина + 1000 мг метформина гидрохлорида - 10 мг дапаглифлозина + 500 мг метформина гидрохлорида - 10 мг дапаглифлозина + 1000 мг метформина гидрохлорида Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек: для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек корректировка дозы не требуется. У пациентов с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием препарата Ксигдуотм XR противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции печени: поскольку печеночная недостаточность была связана с некоторыми случаями лактоацидоза у пациентов, принимающих метформин, препарат Ксигдуотм XR не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста: в связи с тем, что метформин выводится почками, у пожилых пациентов более высока вероятность нарушения функции почек при применении Ксигдуотм XR. Препарат следует использовать с осторожностью по мере увеличения возраста пациента. Дети и подростки: безопасность и эффективность препарата Ксигдуотм XR у детей и подростков не были установлены.

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата - острый или хронический метаболический ацидоз, включая лактоацидоз, диабетический кетоацидоз, с комой или без нее - диабетическая прекома - тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) - острые состояния, приводящие к нарушению функции почек (обезвоживание, тяжелая инфекция, шок) - острые или хронические заболевания, вызывающие тканевую гипоксию (сердечная недостаточность, легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок) - печеночная недостаточность - острая алкогольная интоксикация, алкоголизм - редкое наследственное заболевание непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы - беременность и период лактации - детский возраст до 18 лет Прием Ксигдуотм XR следует временно прекратить у пациентов, проходящих радиологические исследования, включая внутрисосудистое применение йодсодержащих контрастных веществ, поскольку использование таких веществ может привести к резкому изменению функции почек.

Нежелательные явления приведены в таблице ниже с использованием следующей классификации: очень часто ? 1/10, часто ?1/100 до <1/10, нечасто ?1/1000 до <1/100, редко ?1/10000 до <1/1000, очень редко <1/10000; выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Очень часто (? 1/10): - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином) - растройства пищеварительного тракта (тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита (могут возникнуть во время начала терапии) Часто (?1/100 до <1/10): - инфекции половых органов (баланит, в т.ч. кандидозный; вагинальная инфекция, генитальная инфекция, в т.ч. кандидозная, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, вульвит, баланопостит, генитальная инфекция у мужчин, инфекция мочеполового тракта, абсцесс полового органа, абсцесс вульвы и вагинит бактериальный) - инфекции мочевыводящих путей (цистит, инфекция мочеполового тракта, в т.ч. вызванная кишечной палочкой, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит) - нарушение вкуса (металлический вкус) - усиленное мочеиспускание (полиурия, поллакиурия) - боль в спине Очень редко (<1/10000): - лактоацидоз - дефицит витамина B12 (анемия мегалобластическая) при длительном применении препарата - расстройства функции печени - гепатит - крапивница - эритема Частота неизвестна - сыпь (генерализованная, зудящая сыпь, макулёзная, макуло-папулезная, пустулёзная, везикулёзная, эритоматозная) Были отмечены также следующие неблагоприятные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях Злокачественные опухоли В активном плацебо-контролируемом исследовании (дапаглифлозин в качестве монотерапии или в сочетании с другими антидиабетическими средствами) общая доля пациентов со злокачественными или неуточненными опухолями была одинаковой среди пациентов, получавших дапаглифлозин и плацебо. Сообщений о канцерогенности или мутагенности в исследованиях на животных не наблюдалось. При рассмотрении случаев опухолей, происходящих в разных органах и системах, относительный риск, связанный с дапаглифлозином, был выше 1 для таких образований как опухоль мочевого пузыря и молочной железы, и ниже 1 для таких как рак крови, лимфатических узлов, яичников, почек. Ни увеличение, ни снижение риска не были статистически значимыми ни в одной из систем органов. Учитывая отсутствие результатов относительно образования опухолей в неклинических исследованиях, а также короткую задержку между первым воздействием лекарственного средства и диагнозом опухоли, причинно-следственная связь с любым конкретным типом опухолей считается маловероятной. Снижение функции почек В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании сообщалось о явлениях, связанных с пониженной функцией почек, таких как снижение клиренса почечного креатинина, почечной недостаточности, повышении креатинина крови и снижении скорости клубочковой фильтрации. Данные явления были отмечены у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек и умеренными почечными нарушениями, вышеуказанные явления отмечались у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Данные явления чаще встречались у пациентов с исходным уровнем клиренса креатинина ?30 и <60 мл / мин / 1,73 м2. Сывороточный креатинин дополнительно оценивался у пациентов с уменьшенной функцией почек, и у большинства наблюдаемых пациентов повышение уровня креатинина составляло ?0,5 мг / дл от исходного. Увеличение креатинина наблюдалось во время непрерывного лечения и прекращалось после окончания лечения. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании средний уровень креатинина в сыворотке увеличивался в первый месяц приема и уменьшился к исходному уровню к 24-й неделе. После приема препарата в течении 102 недель никаких дальнейших изменений уровня креатинина не наблюдалось. Сердечно-сосудистые явления В рамках активных и плацебо-контролируемых исследований (дапаглифлозин в качестве монотерапии или в сочетании с другими антидиабетическими средствами) был проведен метаанализ сердечно-сосудистых явлений (сердечно-сосудистая смерть, инсульт, инфаркт миокарда и госпитализация для нестабильной стенокардии). Лечение дапаглифлозином не связано с увеличением сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты лабораторных исследований Гематокрит Дапаглифлозин В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, наблюдалось увеличение гематокрита от исходного уровня в средних значениях. Результаты были схожими в краткосрочных и долгосрочных исследованиях (более одного года). Неорганический фосфор в сыворотке Дапаглифлозин В плацебо-контролируемых исследованиях было зарегистрировано увеличение сывороточного уровня фосфора по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Аналогичные результаты были выявлены и в процессе лечения. Более высокий процент пациентов с выраженными лабораторными аномалиями гиперфосфатемии были зарегистрированы в группе в возрасте от 17 до 65 лет и ?66 лет, принимавших дапаглифлозин 10 мг по сравнению с плацебо в течение краткосрочного и долгосрочного периода. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Липидный показатель Дапаглифлозин В плацебо-контролируемых исследованиях небольшие изменения от исходного уровня в средних значениях липидов были зарегистрированы у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе10 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Среднее процентное изменение от базовой линии на 24 неделе применения дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо было следующим: общий холестерин 2,5% против 0,0%; холестерин ЛПВП 6,0% против 2,7%; холестерин ЛПНП 2,9% против 1,0%; триглицериды 2,7% против 0,7%. Среднее процентное изменение от базовой линии на 102 неделе применения дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо было следующим: общий холестерин 2,1% против 1,5%; холестерин ЛПВП 6,6% против 2,1%; холестерин ЛПНП 2,9% против 2,2%; триглицеридов 1,8% против1,8%. Соотношение холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП снизилось для обеих групп на 24 неделе лечения. Уровень витамина В12 Метформина гидрохлорид В контрольных клинических испытаниях метформина в течении 29 недель наблюдалось снижение уровней витамина В12 ниже нормы в сыворотке крови (7% пациентов), без каких-либо клинических проявлений, что связано с нарушением всасывания витамина В12 при применении метформина.

Препарат Ксигдуотм XR не показан для использования у пациентов с диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза. Лактоацидоз – очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение с высоким уровнем смертельного исхода (50% случаев) при отсутствии немедленного лечения, которое может возникнуть вследствие накопления метформина гидрохлорида. Зафиксированы случаи лактоацидоза прежде всего у пациентов, получавших метформин, страдающих сахарным диабетом с нарушением функции почек или острыми признаками ухудшения функции почек. Следует соблюдать особую осторожность в тех случаях, когда возможно нарушение функции почек, например, при обезвоживании (тяжелая форма диареи или рвота), либо в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками, а также в начале терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). При перечисленных острых состояниях прием метформина следует временно прекратить. Частоту развития лактоацидоза можно и необходимо снизить путем дополнительной оценки других сопряженных факторов риска, таких как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией, например, декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда. В частности, лечение пожилых пациентов должно сопровождаться тщательным мониторингом почечной функции. Лечение метформином не должно начинаться у пациентов ? 80 лет до измерения клиренса креатинина, который должен показать, что почечная функция не снижена, поскольку эти пациенты более чувствительны к развитию лактоацидоза. Кроме того, прием метформина нужно временно прервать перед любым внутрисосудистым радиоконтрастным исследованием и при любой хирургической процедуре. Диагностика: Начало лактоацидоза зачастую бывает незаметным и сопровождается только неспецифическими симптомами, характеризующимися ацидозной одышкой, болью в животе и гипотермией, в дальнейшем возможно развитие комы. Диагностическими лабораторными показателями являются: низкий уровень рН крови, концентрация лактата в плазме выше 5 ммоль/л, повышенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз, следует немедленно прекратить прием препарата и госпитализировать пациента. Врач должен предупредить пациента о симптомах лактоацидоза. Появление лактоацидоза необходимо тщательно контролировать у любого диабетического пациента с метаболическим ацидозом и отсутствующим свидетельством на кетоацидоз (кетонурия и кетонемия). Применение препарата пациентами с нарушением функции почек Дапаглифлозин Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. Препарат Ксигдуотм XR не следует использовать у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <60 мл/мин.) Поэтому, как и у всех пациентов с диабетом, функцию почек следует оценивать до начала применения препарата Ксигдуотм XR и периодически во время применения. Дапаглифлозин не был изучен у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) и с конечной стадией почечной недостаточности, и поэтому не должен применяться у данной группы пациентов. Метформина гидрохлорид Известно, что метформин преимущественно выводится почками, поэтому риск накопления метформина и развития лактоацидоза увеличивается с повышением степени нарушения функции почек. Таким образом, пациенты с уровнем креатинина в сыворотке выше верхнего предела не должны применять Ксигдуотм XR. У пожилых людей препарат Ксигдуотм XR следует тщательно титровать, чтобы установить минимальную дозу для адекватного гликемического эффекта, в связи со снижением функцией почек. У пожилых пациентов, особенно в возрасте ?80 лет, почечная функция должна регулярно контролироваться и, как правило, препарат Ксигдуотм XR не следует титровать до максимальной дозы метформина. Перед началом терапии препаратом Ксигдуотм XR и, по крайней мере, ежегодно, почечная функция должна оцениваться и проверяться. У пациентов, у которых ожидается развитие почечной дисфункции, следует чаще оценивать функцию почек, и незамедлительно прекращать прием Ксигдуотм XR, если обнаружены признаки почечной недостаточности. Применение препарата пациентами с нарушением функции печени Поскольку случаи лактоацидоза, связаны с нарушением функции печени, применения препарата Ксигдуотм XR нужно избегать у пациентов с клиническим или лабораторным свидетельством о печеночной недостаточности. Алкоголь усиливает эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этиловый спирт, при применении препарата Ксигдуотм XR. Кетоацидоз В пострегистрационных исследованиях сообщалось о случаях кетоацидоза, включая диабетический кетоацидоз (ДКА), у стационарных пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа принимающих с Ксигдуотм XR с другими ингибиторами SGLT2, хотя причинно-следственная связь не была установлена. Ксигдуотм XR не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Пациенты, получающие Ксигдуотм XR, которые имеют признаки и симптомы, связанные с кетоацидозом, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть обследованы на наличие кетоацидоза, даже если уровень глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл.). Если есть подозрение на кетоацидоз, следует рассмотреть вопрос о прекращении или временном прерывании приема Ксигдуотм XR, и пациент должен быть незамедлительно обследован. Предрасполагающие факторы к кетоацидозу включают низкий запас бета-клеток, вызванный заболеваниями поджелудочной железы (например, диабет 1 типа, наличие панкреатита в анамнезе или хирургические вмешательства, связанные с поджелудочной железой), снижением дозы инсулина, снижением потребления калорий или увеличением потребностей в инсулине из-за инфекций, обострения заболеваний, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Препарат Ксигдуотм XR у пациентов с указанными предрасполагающими факторами к кетоацидозу следует использовать с осторожностью. Уровни витамина В12 В контрольных клинических испытаниях метформина в течении 29 недель наблюдалось снижение уровней витамина В12 ниже нормы в сыворотке крови (7% пациентов), без каких-либо клинических проявлений, что связано с нарушением всасывания витамина В12 при применении метформина. Рекомендуется наблюдение гематологических параметров на ежегодной основе у пациентов, принимающих препарат Ксигдуотм XR. Хирургическое вмешательство Поскольку препарат содержит метформин, его использование должно быть временно приостановлено при планировании любого хирургического вмешательства (за исключением незначительных процедур, не связанных с ограничением потребления продуктов питания и жидкости). Применение препарата можно возобновить только после получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений функции. Изменения в клиническом статусе пациентов с ранее контрольным диабетом типа 2 Пациенты с диабетом типа 2, ранее принимавшие препарат, у которых выявились лабораторные отклонения от нормы или клинические симптомы, должны пройти немедленную оценку на наличие лактоацидоза. Оценка должна включать уровень электролитов и кетонов в сыворотке, уровень глюкозы в крови и рН крови, уровни лактатов, пируватов и уровни метформина. В случае наличия лактоацидоза, прием препарата следует немедленно прекратить и принять корректирующие меры. Назначение сопутствующих лекарств, влияющих на функцию почек или фармакокинетику метформина Сопутствующие лекарства, которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или могут вмешаться в фармакокинетику метформина, такие как катионоактивные лекарственные препараты (смотрите раздел «лекарственное взаимодействие»), которые выводятся с помощью почечной канальцевой секреции, должны использоваться с особой осторожностью. Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода при рентгенологических исследованиях может привести к развитию почечной недостаточности с накоплением метформина и риском возникновения лактоацидоза. Поэтому прием препарата Ксигдуотм XR следует прекратить до или во время введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее, чем через 48 часов после рентгенологического исследования и повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений. Гипоксические состояния Метформина гидрохлорид Исследования показали, что сердечно-сосудистый коллапс, развившийся по разным причинам, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, были связаны с лактоацидозом, и могут приводить к преренальной азотемии. Прием препарата Ксигдуотм XR следует незамедлительно прекратить при появлении у пациентов данных состояний. Потеря контроля уровня глюкозы в крови Временная потеря гликемического контроля может возникать в результате стресса, лихорадки, травмы, инфекции или операции, у пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимающих препарат Ксигдуотм XR. В этом случае, необходимо прервать прием препарата и временно принимать инсулин. Прием препарата Ксигдуотм XR может быть возобновлен после восстановления контроля. Применение препарата у пациентов с повышенным риском уменьшения объема межклеточной жидкости Дапаглифлозин Осмотический диурез, вызываемый механизмом действия ингибиторов SGLT 2 и сопутствующий терапевтической глюкозурии может привести к уменьшению объема межклеточной жидкости и, как следствие, к умеренному снижению артериального давления. По этой причине следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, получающих гипотензивную терапию, со случаями гипотензии в анамнезе. Для данных групп пациентов может быть целесообразным назначение начальной дозы дапаглифлозина 5 мг один раз в день, как у препарата Ксигдуотм XR (дозировка 5мг/1000мг). При возникновении условий, которые могут вызвать потерю жидкости организмом (например, расстройство желудочно-кишечного тракта), для пациентов, принимающих препарат Ксигдуотм XR, рекомендовано тщательное наблюдение за степенью обезвоживания (т. е. данные физического обследования, измерение артериального давления, лабораторные исследования, включая гематокрит) и уровня электролитов. Следует также рассмотреть временную приостановку приема препарата Ксигдуотм XR. Использование с гипогликемическими средствами Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, например, производные сульфонилмочевины, могут увеличить риск гипогликемии. Таким образом, для снижения риска гипогликемии при комбинированной терапии с применением метформина и дапаглифлозина может потребоваться уменьшение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина. Инфекции мочевыводящих путей, уросепсис и пиелонефрит Имеются пострегистрационные сообщения о возникновении серьезных инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующие госпитализации у пациентов, получающих Ксигдуотм XR и другие ингибиторы SGLT2. Лечение ингибиторами SGLT2 увеличивает риск развития инфекций мочеполового тракта. При появлении признаков и симптомов инфекций мочеполовых путей следует немедленно обследовать пациента и рассмотреть возможность временного прекращения лечения дапаглифлозином. Детский и подростковый возраст Эффективность и безопасность препарата Ксигдуотм XR в педиатрической популяции не изучалась. Пациенты пожилого возраста В связи с тем, что метформин выводится почками, у пожилых пациентов более высока вероятность нарушения функции почек при применении Ксигдуотм XR. Препарат следует использовать с осторожностью по мере увеличения возраста пациента. Дапаглифлозин Коррекции дозирования дапаглифлозина у пожилых пациентов с нормальной функцией почек не требуется. В клинических исследованиях безопасности и эффективности дапаглифлозина в качестве монотерапии или в сочетании с другими антидиабетическими средствами, после контроля уровня почечной функции не было никаких доказательств того, что возраст является независимым фактором, влияющим на эффективность. У пациентов в возрасте 65 лет, получавших дапаглифлозин, наблюдались явления, связанные с почечной недостаточностью, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о неблагоприятных событиях, связанных с почечной недостаточностью, таких как снижение почечного клиренса креатинина, нарушения функции почек и повышенный уровень креатинина в крови. Метформин гидрохлорид Имеются ограниченные данные исследований метформина на здоровых пожилых пациентах. Известно, что метформин существенно выводится через почки, и поскольку риск серьезных побочных реакций на препарат выше у пациентов с нарушенной функцией почек, метформин следует применять только пациентам с нормальной функцией почек. Начальная и поддерживающая доза метформина должна быть консервативной у пациентов пожилого возраста из-за возможной сниженной функции почек. Любая коррекция дозы препарата должна основываться на тщательной оценке функции почек. Грибковые инфекции половых органов Дапаглифлозин увеличивает риск развития грибковых инфекций половых органов, особенно это наблюдается у пациентов с генитальными грибковыми инфекциями в анамнезе. Рекомендуется тщательный контроль данной группы пациентов и при необходимости, симптоматическое лечение. Увеличение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) Дапаглифлозин повышает уровень ЛПНП, в связи с чем рекомендуется постоянный контроль ЛПНП после начала применения препарата Ксигдуотм XR, а при необходимости назначается соответствующее лечение. Рак мочевого пузыря При проведении 22 клинических исследований были зарегистрированы случаи рака мочевого пузыря у 10 из 6045 пациентов (0,17%), получавших дапаглифлозин и у 1 из 3512 пациентов (0,03%), получавших плацебо. После исключения пациентов, участвующих в исследовании менее одного года, рак мочевого пузыря был диагностирован в 4 случаях у пациентов, принимавших дапаглифлозин и не было диагностировано ни одного случая у пациентов, принимавших плацебо. Зарегистрированных случаев недостаточно, чтобы определить, связано ли их возникновение с применением дапаглифлозина. В связи с недостаточностью данных влияет ли дапаглифлозин на уже ранее существующие опухоли мочевого пузыря, препарат Ксигдуотм XR не следует назначить пациентам с активным раком мочевого пузыря, а у пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе следует рассмотреть преимущества гликемического контроля против неизвестного риска рецидива при применении препарата Ксигдуотм XR. Сердечно-сосудистая недостаточность Клинические исследования, которые бы подтверждали риск сердечно-сосудистой недостаточности при применении препарата Ксигдуотм XR или любого другого антидиабетического препарата не проводились. В проспективных клинических исследованиях применение дапаглифлозина не ассоциировалось с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Беременность и период лактации Контролируемые исследования применения препарата Ксигдуотм XR у беременных и кормящих женщин не проводились. При обнаружении беременности, прием препарата следует прекратить. Ксигдуотм XR не должен применяться в период лактации. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования воздействия препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасным механизмом не проводились.

Дапаглифлозин: в контролируемых клинических исследованиях на здоровых добровольцах при разовых дозах до 500 мг (50 раз больше максимальной рекомендуемой дозы) принятый внутрь дапаглифлозин показал себя безопасным и хорошо переносимым. Метформин: значительная передозировка метформина или сопутствующие риски приема метформина могут привести к лактоацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре. Явления гипогликемии сообщались при передозировке метформина но, причинно-следственная связь не была установлена. Лечение - симптоматическое, соответствующее клиническому состоянию пациента. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина гидрохлорида является гемодиализ. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не было изучено.

Комбинированное применение доз дапаглифлозина и метформина не оказывает существенного влияния на фармакокинетику дапаглифлозина или метформина у здоровых субъектов. Исследования лекарственных взаимодействий для препарата Ксигдуотм XR не проводились. Дапаглифлозин Воздействие других лекарственных препаратов на дапаглифлозин Метаболизм дапаглифлозина в основном опосредуется глюкоронидной коньюгацией, зависимой от уридин-дифосфат глюкуронилтрансферазы, изоформы 1А1 (UGT1A9). Главный метаболит дапаглифлозин 3-О-глюкуронид не является ингибитором SGLT2. Данные исследований в условиях in vitro позволяют заключить, что дапаглифлозин и дапаглифлозин 3-О-глюкуронид не ингибируются ферментами CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 b и не индуктируются ферментами CYP1A2, 2B6 или 3A4. Поэтому не ожидается, что дапаглифлозин изменит метаболический клиренс одновременно принятых лекарств, которые метаболизируются этими ферментами и не ожидается, что лекарства, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты изменят метаболический клиренс дапаглифлозина. Дапаглифлозин является слабым субстратом активного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и дапаглифлозин 3-О-глюкуронид и субстратом для активного переносчика группы анион переносящих белков (ОАТ3). Дапаглифлозин или дапаглифлозин 3-О-глюкуронид не подавляют значительно активные переносчики P-gp, OCT2, OAT1, или OAT3. В общем, маловероятно, что дапаглифлозин повлияет на фармакокинетику одновременно принятых лекарств, которые являются субстратами P-gp, OCT2, OAT1, или OAT3. Пиоглитазон: при совместном приеме одноразовой дозы дапаглифлозина 50 мг и пиоглитазона 45 мг, который является субстратом CYP2C8 и CYP3A4, изменение фармакокинетики дапаглифлозина не наблюдалось. Поэтому не ожидается значительного взаимодействия дапаглифлозина с другими субстратами CYP2C8 Ситаглиптин: совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 20 мг и ситаглиптина 100 мг, являющегося субстратом hOAT-3, не изменил фармакокинетику дапаглифлозина. Поэтому не ожидается значительного взаимодействия дапаглифлозина с другими субстратами hOAT-3. Глимепирид: при совместном приеме одноразовой дозы дапаглифлозина 20 мг и глимепирида 4 мг, который является субстратом CYP2C9, фармакокинетика дапаглифлозина не изменялась. Поэтому не ожидается никакого значительного взаимодействия дапаглифлозина с другими субстратами CYP2C9. Воглибоз (ингибитор ?-глюкосидазы): совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 10 мг и воглибоза 0.2 мг три раза в день, не изменил фармакокинетику дапаглифлозина. Гидрохлоротиазид: совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 50 мг и гидрохлоротиазида 25 мг, не изменил фармакокинетику дапаглифлозина. Буметанид: совместный прием многоразовой один раз в день дозы дапаглифлозина 10 мг и многоразовой дозы, один раз в день, буметанида 1 мг, не повлиял на фармакокинетику дапаглифлозина. При совместном приеме дапаглифлозина и буметанида не наблюдалось значительных изменений в фармакодинамическом эффекте дапаглифлозина на увеличение выделения глюкозы через мочу у здоровых субъектов. Валсартан: совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 20 мг и валсартана 320 мг не повлиял на фармакокинетику дапаглифлозина. Симвастатин: совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина 40 мг, являющегося субстратом CYP3A4, не изменил фармакокинетику дапаглифлозина. Поэтому не ожидается никакого значительного взаимодействия дапаглифлозина с другими субстратами CYP3A4. Рифампицин: совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 10 мг и рифампцина, индуктора разных активных переносчиков и ферментов метаболизирующих лекарства, дозированное до равновесного состояния 600 мг/день привело к снижению максимальных концентраций дапаглифлозина в крови и площади под кривой на 7% и 22%, соответственно. Среднее количество глюкозы, выделяемой в мочу, за 24 часа после приема одного дапаглифлозина (51 г) значительно не повлияло на совместный прием с рифампицином (45 г). Не рекомендуется какая-либо корректировка дапаглифлозина при совместном приеме с рифампицином. Мефенаминовая кислота: совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 10 мг и мефенаминовой кислоты, ингибитора UGT1A9, дозированное до равновесного состояния 250 мг каждые 6 часов, привело к повышению максимальных концентраций дапаглифлозина в крови и площади под кривой на 13% и 51%, соответственно. Среднее количество глюкозы, выделяемой в мочу, через 24 часа после приема дапаглифлозина значительно не повлияло на совместный прием с мефенаминовой кислотой. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется при совместном приеме с мефенаминовой кислотой. Действие дапаглифлозина на другие лекарственные препараты В исследованиях, проводимых на здоровых субъектах, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, симвастатина, дигоксина или варфарина. Пиоглитазон: совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 50 мг и пиоглитазона 45 мг, субстрата CYP2C8 и CYP3A4 не повлиял на фармакокинетику пиоглитазона. Следовательно, дапаглифлозин значительно не подавляет метаболизм, опосредованный ферментом CYP2C8. Ситаглиптин: совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 20 мг и ситаглиптина 100 мг, субстрата hOAT-3, не изменили фармакокинетику ситаглиптина. Поэтому дапаглифлозин не является ингибитором переносного пути hOAT-3. Глимепирид: совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 20 мг и глимепирида 4 мг, субстрата CYP2C9, не изменили фармакокинетику глимепирида. Поэтому дапаглифлозин не является ингибитором метаболизма, опосредованного CYP2C9. Гидрохлоротиазид: совместный прием одноразовой дозы дапаглифлозина 50 мг и гидрохлоротиазида 25 мг не изменили фармакокинетику гидрохлоротиазида. Буметанид: совместный прием дапаглифлозина 10 мг и буметанида 1 мг, повышали значения максимальных концентраций в крови и площади под кривой буметанида на 13%. Совместный прием с дапаглифлозином не изменил значительно фармакодинамические реакции буметанида при равновесной концентрации (выделение натрия в мочу, объем мочи) у здоровых субъектов. Валсартан: совместный прием однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и валсартана 320 мг, не повлиял на фармакокинетику валсартана. Симвастатин: совместный прием разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина 40 мг, субстрата CYP3A4, не изменил максимальные концентрации симвастатина, но увеличил площадь под кривой на 20%, что не является клинически важным показателем. Поэтому дапаглифлозин значительно не подавляет метаболизм, опосредованный ферментами CYP3A4. Дигоксин: совместный прием дапаглифлозина 10 мг один раз в день после 20 мг в качестве нагрузочной дозы, и разовой дозы дигоксина 0.25 мг, который является субстратом Р-гликопротеина, не повлиял на фармакокинетику дигоксина. Поэтому дапаглифлозин значительно не ингибирует или не индуцирует опосредованный P-gp переносный путь. Варфарин: совместный прием дапаглифлозина 10 мг один раз в день после 20 мг в качестве нагрузочной дозы, и разовой дозы варфарина 25 мг, не повлиял на фармакокинетику S-варфарина, субстрата CYP2C19. Поэтому дапаглифлозин значительно не ингибирует или не индуцирует метаболизм, опосредованный CYP2C19. Дапаглифлозин также не влияет на фармакокинетику R-варфарина. Кроме того, дапаглифлозин не влияет на антикоагулянтную активность варфарина, измеренную с помощью протромбинового времени. Метформина гидрохлорид Катионоактивные лекарственные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выделяются почками через канальцевую секрецию, теоретически имеют потенциал для взаимодействия с метформином, конкурируя за общие почечные канальцевые переносные системы. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдалось у нормальных здоровых добровольцев в обоих исследованиях лекарственного взаимодействия разовых и суточных доз метформина и циметидина, с 60% повышением пиковых концентраций метформина в плазме крови и общих концентраций в крови и 40% повышением площади под кривой метформина в плазме и в крови. Не было изменений в периоде полувыведения метформина в исследовании с одноразовой дозой. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия остаются теоретическими (кроме циметидина), рекомендуется тщательное обследование пациента и коррекция дозы метформина и/или дополнительно назначаемого препарата у пациентов, принимающих катионные лекарственные средства, которые выделяются через проксимальную почечную канальцевую секреторную систему. Глибурид: в исследованиях при совместном применении разовой дозы у пациентов с диабетом типа 2 метформина и глибурида не было выявлено каких-либо изменений, ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Снижение площади под кривой и максимальных концентраций глибурида наблюдались, но были очень изменчивы. Характер исследования разовой дозы и отсутствие связи между уровнями глибурида в крови и фармакодинамическими эффектами делают клиническое значение данного взаимодействия неопределенным. Фуросемид: в исследованиях лекарственного взаимодействия разовых доз метформина и фуросемида на здоровых субъектах было продемонстрировано, что совместный прием этих препаратов повлиял на фармакокинетические параметры обоих соединений. Фуросемид повысил плазменные и кровяные максимальные концентрации метформина на 22% и площадь под кривой на 15 % без значительного изменения в почечном клиренсе метформина. При приеме с метформином максимальные концентрации и площадь под кривой фуросемида были на 31% и 12% меньше, соответственно, чем при приеме в отдельности и конечный период полувыведения снизился на 32 % без какого-либо значительного изменения в почечном клиренсе фуросемида. Нет информация о взаимодействии метформина и фуросемида при их хроническом совместном применении. Нифедипин: в исследованиях взаимодействия разовых доз метформина и нифедипина на нормальных здоровых добровольцах продемонстрировано, что совместный прием нифедипина увеличил максимальные концентрации метформина в плазме и площадь под кривой метформина на 20% и 9%, соответственно, а также увеличил количество препарата, выделяемое с мочой. Это не повлияло на максимальное время и период полувыведения. Нифедипин усиливает всасывание метформина, при этом метформин оказывал минимальное влияние на нифедипин. Такие лекарственные препараты как тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, продукты щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, лекарства, блокирующие кальциевые каналы, изониазиды могут усиливать гипергликемию и привести к потере гликемического контроля. При совместном применении этих препаратов с метформином пациент должен быть тщательно обследован на уровень глюкозы в крови. При отмене данных препаратов у пациентов, получающих метформин, пациент должен быть тщательно обследован на наличие гипогликемии. Совместное применение метформина с пропранололом и ибупрофеном не повлияло на их фармакокинетику у здоровых добровольцев при введении разовых доз этих лекарств. Метформин незначительно связывается с плазменными белками и поэтому мало вероятным является его взаимодействие с лекарственными препаратами, связывающимися с белками, такими как салицилат, сульфонамиды, хлорамфеникол и пробенецид, по сравнению с сульфонилмочевиной, которая сильно связывается с сывороточными белками. Другие взаимодействия Эффекты курения, диеты, растительных продуктов и алкоголя на фармакокинетику дапаглифлозина не были исследованы. Применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этиловый спирт. Анализ вмешательства с 1,5–ангидроглуцитолом (1,5 АГ) Мониторинг гликемического контроля с 1,5 –АГ анализом не рекомендуется, в связи с тем, что измерение 1,5–АГ ненадежно при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Используйте альтернативные методы для оценки гликемического контроля.

Хранить при температуре не выше 30 ? C. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года Не применять препарат после истечения срока годности.

По рецепту