Гикамтин

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 4мг

Противоопухолевое средство, ингибитор топоизомеразы-I. Код АТС L01XX17

Фармакокинетика После внутривенного введения топотекан в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение пяти дней плазменный клиренс составляет 64 л/час. Объем распределения топотекана составляет 132 л. Период полувыведения - 2-3 часа. Сравнение фармакокинетических параметров в динамике 5-дневного курса не выявляет каких-либо изменений. Площадь под кривой “концентрация-время” увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Связь топотекана с белками плазмы составляет 35 %, распределение между клетками крови и плазмой однородное. Топотекан метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется гидроксикарбоновая кислота с открытым кольцом. Топотекан не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4А, входящие в систему цитохрома Р450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу. 20 – 60 % введенной дозы топотекана выводится с мочой в неизмененном виде или в форме метаболитов. Плазменный клиренс топотекана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) снижается приблизительно до 67 %. Объем распределения уменьшается незначительно и, таким образом, период полувыведения удлиняется только на 14 %. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана уменьшается до 34 %. Объем распределения снижается приблизительно на 25 %, что приводит к увеличению периода полувыведения с 1,9 часа до 4,9 часов. У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс топотекана снижается до 67 % по сравнению с контрольной группой пациентов. Время полувыведения топотекана повышается на 30 %, однако, не происходит четкого изменения объема распределения. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью понижается только на 10 % по сравнению с контрольной группой. Применение в педиатрии При назначении топотекана в виде 24-часовой непрерывной инфузии в дозе от 2 до 7,5 мг/м2 и в виде непрерывной 72 - часовой инфузии в дозе от 0.75 до 1.95 мг/м2/сутки детям показала, что клиренс топотекана у них был подобен таковому у взрослых, получающих такие же дозы препарата. Фармакодинамика Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК (топоизомераза-I ослабляет торзионное напряжение, возникающее впереди перемещающегося репликационного разветвления). Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма. Ингибирование топоизомеразы-1 приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Монотерапия: - метастатический рак яичников, после безуспешной терапии первой линии или последующей терапии; - рецидивы мелкоклеточного рака легких, у которых повторная терапия препаратами первой линии расценена как неадекватная. Гикамтин в сочетании с цисплатином показан у пациентов с рецидивом рака шейки матки после лучевой терапии и у пациентов с IVB стадией заболевания. Пациенты, ранее леченные цисплатином, требуют перерыва в поддерживающей терапии для оценки комбинированного лечения.

Применение Гикамтина должно проводиться в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии и под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии. При совместном назначении с цисплатином необходимо ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению препарата. Перед введением Гикамтина исходные гематологические показатели должны составлять: нейтрофильные гранулоциты - более 1500/мкл, тромбоциты - более 100 000/мкл, уровень гемоглобина ? 9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо). Перед применением Гикамтин должен быть восстановлен и разведен. Рак яичников и мелкоклеточный рак легких Начальная доза Рекомендуемая доза топотекана 1.5 мг/м2 поверхности тела/сутки в виде внутривенных инфузий в течение 30 минут ежедневно 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели между началом каждого курса. Последующие дозы Последующие дозы Гикамтина составляют 1,5 мг/м2/день в течение 5 последовательных дней с интервалом 3 недели. Гикамтин нельзя назначать повторно до тех пор, пока гематологические показатели не составят: нейтрофильные гранулоциты - более 1000/мкл, тромбоциты - 100 000/мкл, гемоглобин > 9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо). С целью коррекции гематологических нарушений возможно назначение профилактического курса гранулоцитарного колониестимулирующиего фактора (G-CSF), начиная с 6-го дня курса (дня после завершения терапии топотеканом). Снижение дозы Гикамтина возможно до 1,25 – 1,0 мг/м2/день в случае, если: у пациентов имеет место выраженная нейтропения (количество нейтрофильных гранулоцитов менее 500/мкл) сохраняющаяся в течение 7 и более дней и(или) сопровождается лихорадкой или инфекцией, количество тромбоцитов менее 25 000/ мкл, возможна отмена терапии в связи с нейтропенией. Рак шейки матки Начальная доза Рекомендуемая доза Гикамтина - 0.75 мг/м2/сутки в виде внутривенных инфузий по 30 минут ежедневно в течение трех дней. Цисплатин назначается в виде внутривенных инфузий в первый день терапии, в дозе 50 мг/м2/сутки вместе с Гикамтином. Данная последовательность повторяется каждые 21 день, всего проводят 6 курсов терапии. Последующие дозы Гикамтин нельзя назначать повторно до тех пор, пока гематологические показатели не составят: нейтрофильные гранулоциты - более 1000/мкл, тромбоциты - 100 000/мкл, гемоглобин > 9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо). Пациенты с нарушением функции почек: Для пациентов с клиренсом креатинина ? 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Для пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 39 мл/мин однократная доза введения составляет 0,75 мг/м2 в день. Для пациентов с клиренсом креатинина ? 20 мл/мин рекомендуемые дозы введения отсутствуют из-за недостаточного количества данных. Пациенты с нарушениями функции печени: Для пациентов с нарушениями функции печени (общий билирубин от 1,5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется. Дети: Использование Гикамтина для лечения детей не рекомендуется, так как имеющийся опыт применения препарата у детей ограничен. Правила приготовления раствора Лиофилизированный порошок разводят в 4 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор содержит 1 мг топотекана в 1 мл воды. Полученный раствор необходимо разбавить 160 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для внутривенных инфузий для получения концентрации топотекана 25 мкг/мл или же 80 мл соответственно для получения концентрации 50 мкг/мл. Необходимо строго соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами, а именно: - персонал должен быть обучен разведению препарата - беременные сотрудницы не должны допускаться к работе с этим препаратом - персонал, проводящий разведение этого препарата, должен носить защитную одежду, включая маску, очки и перчатки Все предметы, используемые для приготовления раствора и его введения или при уборке, включая перчатки, должны быть помещены в одноразовые мешки для особо опасных отходов с последующей высокотемпературной обработкой. Пролитый раствор должен быть смыт большим количеством воды. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть обильным количеством воды.

- повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата - выраженное угнетение функции костного мозга до назначения первого курса (нейтропения <1500/мкл и/или тромбоцитопения <100000/мкл) - беременность и период лактации - детский возраст до 18 лет

Частота побочных явлений определяется как: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <10); нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, < 1/1,000); очень редко (>1/10,000), включая отдельные сообщения и неизвестные (нельзя рассчитать из имеющихся данных). Очень часто: - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения - тошнота, рвота и диарея (все могут протекать тяжело), анорексия, запоры, боли в животе* и воспаление слизистых оболочек. *Нейтропенический колит, включающий фатальный нейтропенический колит, описан как осложнение топотекан-индуцированной нейтропении - алопеция - инфекционные заболевания - лихорадка, астения, слабость Часто: - кожный зуд - сепсис - недомогание, беспокойство - реакции гиперчувствительности, включая сыпь - гипербилирубинемия Редко: - интерстициальная болезнь легких - экстравазация* *Экстравазация встречается очень редко. Реакции были слабыми и не требовали специального лечения. - анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница. Кумулятивной токсичности не отмечалось, а гематологическая токсичность была предсказуемой и обратимой. При проведении длительной терапии не было разницы в частоте встречаемости гематологической токсичности в течение первых 6 курсов лечения в сравнении с последующими. У пациентов с мелкоклеточным раком легкого и карциномой яичника нейтропения и тромбоцитопения появлялись в пределах 2 недель терапии, и в большинстве случаев эти осложнения длились не более 7 дней. В 11% терапевтических курсов нейтропения продолжалась более 7 дней. При проведении длительной терапии не выявлено разницы в частоте встречаемости негематологической токсичности при первых 6 курсах лечения по сравнению с последующими.

Гикамтин должен назначаться врачом, имеющим опыт работы с цитотоксическими препаратами. Не рекомендуется назначать монотерапию Гикамтином в качестве первой линии терапии. Гематотоксичность Гикамтина зависит от дозы, и развернутый анализ крови, включающий количество тромбоцитов, должен проводиться регулярно. Как и другие цитотоксические препараты, Гикамтин может вызывать тяжелую миелосупрессию, ведущая к сепсису и летальным исходам в связи с сепсисом. К факторам риска относятся ИБЛ, фиброз легких, рак легких, радиационное облучение грудной клетки и применение пневмотоксичных препаратов и/или колониестимулирующих факторов. Пациенты должны контролироваться на предмет подозрительных легочных симптомов или интерстициальной болезни легких (кашель, лихорадка, диспноэ и/или гипоксия), и при подтверждении нового диагноза ИБЛ прием Гикамтина необходимо отменить. Гикамтин в сочетании с цисплатином часто ассоциируются с тромбоцитопенией, что необходимо принимать во внимание в случае лечения пациентов с повышенным риском кровотечений. Как ожидалось, ослабленные пациенты имеют более низкий уровень ответа и повышенную частоту осложнений в виде лихорадки, инфекции и сепсиса. Недостаточно опыта по применению Гикамтина у пациентов с выраженным снижением функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин) или снижением функции печени (сывороточный билирубин > 10 мг/дл). Применение Гикамтина у данных групп пациентов не рекомендуется. При сочетании Гикамтина с другими цитотоксическими препаратами, необходимо корректировать его дозу. При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии Гикамтином следует использовать надежные способы контрацепции. Применение в педиатрической практике Применять Гикамтин для лечения детей не рекомендуется, так как имеющиеся данные по применению препарата в детском возрасте малочисленны. Беременность и лактация Гикамтин может оказывать эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Гикамтин может причинить вред плоду при применении беременными женщинами, в связи с чем необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если же беременность наступила, следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Гикамтин противопоказан в период грудного вскармливания. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Учитывая побочные эффекты препарата (повышенная утомляемость и слабость), следует воздержаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: первичными осложнениями могут быть супрессия костного мозга и стоматит. Лечение: антидот при передозировке Гикамтином неизвестен. Лечение симптоматическое.

Топотекан не ингибирует ферменты человека Р450 и совместное назначение с гранисетроном, ондасетроном, морфином или кортикостероидами не показало достоверно влияния на фармакокинетику Гикамтина. Усиление миелосупрессии возможно при комбинированном применении Гикамтина с другими цитотоксическими веществами, что требует снижения его дозы. Однако, характер взаимодействия Гикамтина с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначаются ли препараты платины в 1 или в 5 день применения топотекана. Если цисплатин или карбоплатин назначаются в 1 день, то должны использоваться уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении соединений платины в 5 день. В качестве примеров ниже приведены дозы и схемы сочетанного применения топотекана и препаратов платины, которые назначались пациентам в качестве терапии первой линии. •-Цисплатин в 1 день в дозе 50 мг/м2 и Гикамтин в дозе 0.75 мг/м2 с 1 по 5 день •-Цисплатин в 5 день в дозе 50 мг/м2 и Гикамтин в дозе 1.25 мг/м2 с 1 по 5 день •-Карбоплатин в 1 день: AUC 5 ( формула Калверта); Гикамтин в дозе 0.5 мг/м2 с 1 по 5 день •-Карбоплатин в 5 день: AUC 5 (клиренс креатинина по изотопному методу); Гикамтин в дозе 1.0 мг/м2 с 1 по 5 день.

Хранить при температуре не выше 30°С, в защищенном от света месте. Препарат должен применяться незамедлительно после восстановления, так как он не содержит противомикробные защитные компоненты. При строгом соблюдении асептики во время восстановления и разведения (например, при ламинарном потоке воздуха), препарат может использоваться в течение 12 часов при хранении при комнатной температуре или 24 часа при хранении при температуре 2-8°С после первого прокола флакона. Хранить в недоступном для детей месте!

3 года Не принимать препарат по истечении срока годности.

По рецепту