Данавир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 600 мг

Противомикробные препараты для системного использования. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. HIV-протеиназы ингибиторы. Дарунавир. Код АТХ J05AE10

Фармакокинетика Уровни концентрации дарунавира у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией были выше, чем у здоровых добровольцев. Повышение уровней концентрации дарунавира у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 типа в сравнении со здоровыми добровольцами может объясняться более высокими уровнями концентрации альфа-1-кислого гликопротеина у исследуемых с инфекцией ВИЧ 1 типа, что приводило к более высокому связыванию дарунавира с альфа-1-кислым гликопротеином в плазме и, следовательно, более высоким плазменным концентрациям. Дарунавир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A. Кобицистат и ритонавир ингибируют CYP3A, таким образом, значительно повышая плазменные концентрации дарунавира. Для получения информации о фармакокинетических свойствах кобицистата, изучите инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат. Абсорбция Дарунавир быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная плазменная концентрация дарунавира в присутствии ритонавира в низкой дозе обычно достигается в течение 2.5-4.0 часов. Абсолютная биодоступность при однократном приеме внутрь 600 мг дарунавира составляла около 37% и повышалась до около 82% в присутствии ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Общее усиление фармакокинетического эффекта ритонавиром заключалось примерно в 14-кратном повышении системных уровней концентрации дарунавира при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»). При применении препарата натощак, относительная биодоступность дарунавира в присутствии кобицистата или ритонавира в низкой дозе была на 30% ниже в сравнении с приемом препарата с пищей. Таким образом, таблетки препарата Данавир следует принимать с кобицистатом или ритонавиром во время приема пищи. Тип пищи не оказывал влияния на уровни дарунавира. Распределение Дарунавир связывается с белками плазмы примерно на 95%. Дарунавир связывается преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином. После внутривенного введения, объем распределения только дарунавира составлял 88.1 ± 59.01 (среднее ± СО) и повышался до 131 ± 49.91 (среднее ± СО) в присутствии 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Метаболизм Дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется системой цитохрома Р450 печени, и практически полностью изоферментом CYP3A4. Основное коли-чество радиоактивности в плазме после однократного приема 400/100 мг дарунавира и ритонавира было обусловлено исходным активным действующим веществом. У человека было определено не менее 3 окислительных метаболитов дарунавира; все они обладали активностью, которая была менее чем в 10 раз ниже в сравнении с активностью дарунавира в отношении ВИЧ дикого типа. Элиминация После приема 400/100 мг 14С-дарунавира и ритонавира, примерно 79.5% и 13.9% от введенной дозы 14С-дарунавира выделялись с фекалиями и мочой, соответственно. Неизмененный дарунавир составлял примерно 41.2% и 7.7% от введенной дозы в фекалиях и моче, соответственно. Период полувыведения терминальной фазы дарунавира составлял около 15 часов при применении препарата в комбинации с ритонавиром. Клиренс только дарунавира при внутривенном введении (150 мг) и в присутствии ритонавира в низкой дозе составлял 32.8 л/ч и 5.9 л/ч, соответственно. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Фармакокинетика дарунавира в возрастных диапазонах (от 18 до 75 лет), оценивавшихся у пациентов с ВИЧ-инфекцией, значительно не различается (см. раздел «Особые указания»). Тем не менее, данные у пациентов старше 65 лет ограничены. Пол Значительно более высокие уровни дарунавира (16.8%) у ВИЧ-инфицированных женщин в сравнении с мужчинами. Данное различие не является клинически значимым. Нарушение функции почек 7.7% введенной дозы дарунавира выводится с мочой в неизмененном виде. Хотя дарунавир не изучался у пациентов с нарушением функции почек, популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов со среднетяжелым нарушением функции почек клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин значительно не изменялась. Нарушение функции печени Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. При многократном приеме препарата Данавир в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в сутки, было показано, что общие плазменные концентрации дарунавира у исследуемых с легким (класс А по Чайлд-Пью) и среднетяжелым (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Тем не менее, концентрации не связанного дарунавира были примерно на 55% (класс А по Чайлд-Пью) и 100% (класс В по Чайлд-Пью) выше, соответственно. Клиническая значимость данного повышения не установлена, поэтому препарат Данавир следует применять с осторожностью. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался. Беременность и постнатальный период Воздействие общего дарунавира и ритонавира после приема дарунавир/ ритонавир 600/100 мг два раза в день и дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в день, как части антиретровирусной терапии, в целом, ниже во время беременности по сравнению с постнатальным периодом. Тем не менее, снижение фармакокинетических параметров несвязанного (т.е. активного) дарунавира было меньше во время беременности по сравнению с постнатальным периодом, что связано с увеличением несвязанной фракции дарунавира во время беременности по сравнению с постнатальным периодом. У женщин, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг два раза в день во время второго триместра беременности, средние внутри-индивидуальные значения общего дарунавира Cmax, AUC12ч и Cmin были ниже на 28%, 24% и 17%, соответственно, по сравнению с постнатальным периодом; во время третьего триместра беременности, значения общего дарунавира Cmax, AUC12ч и Cmin были ниже на 19%, 17% и на 2% выше, соответственно, по сравнению с постнатальным периодом. У женщин, получавших дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в день во время третьего триместра беременности, средние внутри-индивидуальные значения общего дарунавира Cmax, AUC12ч и Cmin были ниже на 34%, 34% и 32%, соответственно, по сравнению с постнатальным периодом; во время третьего триместра беременности, значения общего дарунавира Cmax, AUC12ч и Cmin были ниже на 31%, 35% и 50%, соответственно, по сравнению с постнатальным периодом. Фармакодинамика Механизм действия Дарунавир представляет собой ингибитор димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1 константа диссоциации (KD) 4.5 х 10-12 М. Он селективно ингибирует распад кодируемых ВИЧ полипротеидов Gag-Pol-полипротеинов в инфицированных вирусом клетках, таким образом, препятствуя образованию зрелых инфекционных частиц вируса. Противовирусная активность Дарунавир обладает активностью в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 при острой инфекции в культурах Т-клеток, мононуклеарных клеток периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека с медианами значений EC50, составляющими от 1.2 до 8.5 нмоль (0.7-5.0 нг/мл). Дарунавир обладал противовирусной активностью in vitro в отношении широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы О со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от менее 0.1 до 4.3 нмоль. Данные значения EC50 были на 50% ниже диапазона цитотоксической концентрации от 87 мкмоль до более 100 мкмоль. Резистентность Определение детерминант снижения восприимчивости к дарунавиру проводится в настоящее время. Перекрестная резистентность Кратное изменение полумаксимальной эффективной концентрации (FC) дарунавира составляла менее 10 для 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинафиру, ритонавиру, саквиновиру и/или типранавиру, показывая, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, сохраняли чувствительность к дарунавиру. При вирусологической неэффективности перекрестной резистентности с прочими ингибиторами протеазы/протеазы ВИЧ не отмечалось. При вирусологической неэффективности перекрестной резистентности с прочими ингибиторами протеазы ВИЧ не отмечалось.

Таблетки Данавира совместно с ритонавиром в низкой дозе в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными лекарственными средствами показаны для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Таблетки Данавира совместно с кобицистатом в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными лекарственными средствами показаны для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых пациентов. Таблетки Данавира могут применяться для обеспечения подходящего режима дозирования при лечении ВИЧ-1 инфекции у взрослых: - ранее не получавших антиретровирусную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») - ранее получавших антиретровирусную терапию, без наличия в штаммах ВИЧ-1 мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ?100 х 106/л. При принятии решения о терапии препаратом Данавир у подобных ранее получавших антиретровирусную терапию пациентов, необходимо руководствоваться результами генотипического анализа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Лечение препаратом должно начинаться под руководством врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции. После начала лечения препаратом Данавир, пациентам следует рекомендовать не изменять дозировку, лекарственную форму и не прекращать прием препарата без указаний врача. Следует рекомендовать пациентам принимать препарат Данавир с кобицистатом или ритонавиром в низкой дозе в течение 30 минут после еды. Тип пищи не оказывает влияния на абсорбцию дарунавира. Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, используется ли ритонавир или кобицистат для улучшения фармакокинетических свойств. Поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации для совместно применяемых препаратов, в зависимости от применяемого усилителя фармакокинетических свойств (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»). Препарат Данавир следует всегда принимать внутрь с кобицистатом или низкой дозой ритонавира для улучшения фармакокинетических свойств препарата, и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. До начала терапии препаратом Данавир следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат или ритонавир, соответственно. Кобицистат не должен назначаться при использовании двухкратного режима приема суточной дозы и противопоказан для применения у детей. Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию Рекомендуемая дозировка составляет 800 мг один раз в сутки в комбинации с кобицистатом 150 мг один раз в сутки или ритонавиром 100 мг один раз в сутки во время еды. Взрослые пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию Рекомендуется применять следующий режим дозирования: • в отношении пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, не имеющих в штаммах ВИЧ-1 мутаций*, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ?100 х 106/л, может применяться дозировка 800 мг один раз в сутки совместно с кобицистатом 150 мг один раз в сутки или ритонавиром 100 мг один раз в сутки во время еды; • в отношении всех других пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, или, если генотипирование ВИЧ-1 недоступно, рекомендуемая дозировка составляет 600 мг два раза в сутки совместно с ритонавиром 100 мг два раза в сутки во время еды. * Мутации, связанные с устойчивостью к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V Особые группы пациентов Пожилые пациенты Информация по применению препарата Данавир у пожилых пациентов ограничена, поэтому следует с осторожностью применять препарат в данной возрастной группе. Нарушение функции печени Дарунавир метаболизируется в печени. Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени, тем не менее препарат Данавир у данных пациентов следует применять с осторожностью. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени отсутствуют. Тяжелое нарушение функции печени может приводить к повышению уровней дарунавира и ухудшению профиля безопасности препарата. Поэтому, препарат Данавир не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Нарушение функции почек При применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушением функции почек, коррекции дозы не требуется. Применение кобицистата у пациентов, находящихся на диализе не исследовалось, поэтому рекомендации по применению комбинации дарунавир/кобицистат у подобных пациентов отсутствуют. Кобицистат ингибирует канальцевую секрецию креатинина и может привести к незначительному увеличению уровня креатинина и умеренному снижению клиренса креатинина. Таким образом, использование клиренса креатинина для оценки способности почечной элиминации может ввести в заблуждение. Следовательно, кобицистат, как усилитель фармакокинетических свойств дарунавира, не может применяться у пациентов с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин, в случае, если совместно применяемое средство требует коррекции дозы на основе клиренса креатинина: например, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксилфумарат или адефовира диповоксил. Смотри инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат. Дети Препарат Данавир противопоказан для применения у детей и подростков младше 18 лет в связи с наличием красителя солнечного заката желтого (Е110) в составе оболочки таблетки. Беременность и постнатальный период Не требуется коррекции дозы при применении сочетания дарунавир/ритонавир во время беременности и в постнатальном периоде. Препарат Данавир следует применять во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Рекомендации по пропущенным дозам При пропуске приема очередной дозы при однократном режиме приема суточной дозы таблеток Данавира в сочетании с кобицистатом или ритонавиром в течение 12 часов от обычного времени приема препарата, следует рекомендовать пациентам принять назначенную дозу препарата Данавир и кобицистата или ритонавира как можно скорее совместно с пищей. Если с обычного момента приема пропущенной дозы прошло более 12 часов, принимать пропущенную дозу не следует, пациент должен возобновить прием препарата по стандартной схеме. Данное руководство основывается на периоде полувыведения дарунавира, составляющем 15 часов в присутствии кобицистата или ритонавира, и рекомендуемом интервале приема около 24 часов.

- гиперчувствительность к активному веществу или любым компонентам препарата - тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью) - одновременное применение рифампицина в комбинации с препаратом Совместное применение с любым из следующих лекарственных средств противопоказано, принимая во внимание ожидаемое снижение плазменных концентраций дарунавира, ритонавира и кобицистата и вероятность снижения терапевтического эффекта (см разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»). При применении дарунавира как с кобицистатом так и с ритонавиром: - совместное применение с комбинированным препаратом лопинавир/ритонавир (см раздел «Лекарственные взаимодействия») - совместное применение с сильными индукторами CYP3A: рифампицин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Совместное применение приводит к снижению плазменных концентраций дарунавира, ритонавира и кобицистата, что может привести к потере терапевтического эффекта и возможному развитию резистентности (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»). При применении дарунавира с кобицистатом (не применимо при комбинировании дарунавира с ритонавиром): - дарунавир, усиленный кобицистатом является более чувствительным к индукции CYP3A, в отличие от дарунавира усиленного ритонавиром. Противопоказано одновременное применение дарунавира с сильными индукторами CYP3A, так как это может привести к снижению концентрации кобицистата и дарунавира и потере терапевтического эффекта. К сильным индукторам CYP3A относятся, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»). Дарунавир, усиленный ритонавиром или кобицистатом ингибирует выведение активных субстанций, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A, что приводит к повышенным концентрациям совместно применяемых лекарственных средств. В связи с этим, противопоказано совместное применение с лекарственными средствами, повышение плазменной концентрации которых может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (применимо к дарунавиру, усиленному как кобицистатом, так и ритонавиром). К таким препаратам относятся, например: - алфузозин (антагонист альфа 1-адренорецептора) - амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические/антиангинальные) - астемизол, терфенадин (антигистаминные) - колхицин при использовании у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (противоподагрический) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия») - производные спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин) - элбасвир/гразопревир (противовирусное средство для лечения вирусного гепатита С) - цизаприд (средства, улучшающие моторику желудочно-кишечного тракта) - пимозид, кветиапин, сертиндол, лурасидон (антипсихитики/ нейролептики) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия») - триазолам, мидазолам для приема внутрь (седативные/снотворные) (меры предосторожности при применении перорального мидазолама, см. раздел «Лекарственные взаимодействия») - силденафил - при лечении легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы PDE-5) - симвастатин и ловастатин (ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A редуктазы) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия») - тикагрелор (антитромбоцитарные) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия») - детский возраст до 18 лет (в связи с наличием красителя сансет желтый (Е110) в составе оболочки таблеток) - период лактации

Информацию о кобицистате необходимо прочитать в инструкции по медицинскому применению кобицистата. Наиболее частыми побочными реакциями являются диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными реакциями являются острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром воспаления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия (повышение температуры тела). В каждой из категорий частоты, нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Категории частоты были определены как: очень часто (?1/10), часто (?1/100 до <1/10), нечасто (?1/1000 до <1/100), редко (?1/10000 до <1/1000), неизвестно (оценка частоты по имеющимся данным невозможна). Нежелательные реакции у взрослых пациентов: Очень часто (?1/10) - диарея Часто (?1/100 до <1/10) - липодистрофия (включая липогипертрофию, липодистрофию, липоатрофию), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия - бессонница - головная боль, периферическая нейропатия, головокружение - рвота, тошнота, боль в животе, повышение амилазы крови, диспепсия, тяжесть в брюшной полости, метеоризм - повышение аланинаминотрансферазы - сыпь (включая макулярную, макулопапулезную, папулезную, эритематозную и зудящую сыпь), зуд - астения, утомляемость Нечасто (?1/1000 до <1/100) - простой герпес - тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения, эозинофилия - воспалительный синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность - гипотиреоидизм, повышение тиреотропного гормона в крови - подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение липопротеидов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение лактатдегидрогеназы крови - депрессия, дезориентация, тревога, нарушение сна, аномальные сновидения, кошмары, снижение либидо - летаргия, парестезия, гипоестезия, дисгевзия, нарушение внимания, нарушения памяти, сонливость, обмороки, судороги, нарушения ритма сна - гиперемия конъюнктивы, сухость глаз - вертиго - инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение QT на электрокардиограмме, тахикардия - гипертензия, приливы - одышка, кашель, носовое кровотечение, раздражение в горле - панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы на рвоту, сухость во рту, дискомфорт в брюшной полости, запор, повышение липазы, отрыжка, дизестезия полости рта - гепатит, цитотолитический гепатит, печеночный стеатоз, гепатомегалия, повышение трансаминаз, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение билирубина в сыворотке крови, повышение щелочной фосфатазы в сыворотке крови, повышение гамма-глутамилтрансферазы - ангиодистрофия, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночной пот, алопеция, угри, сухость кожи, пигментация ногтей - миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечности, остеопороз, повышение креатинфосфокиназы в крови - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нефролитиаз, повышение креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия - эректильная дисфункция, гинекомастия - пирексия, боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, чувство жара, раздражительность, боль Редко (?1/10000 до <1/1000) - увеличение количества эозинофилов - спутанность сознания, изменения настроения, беспокойство - обмороки, судороги, потеря вкуса, нарушение ритма фаз сна - нарушение зрения - острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, пальпитация - ринорея - стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенность языка - DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами), синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражения кожи, ксеродермия - скелетно-мышечная ригидность, артрит, тугоподвижность суставов - снижение почечного клиренса креатинина - озноб, патологические ощущения, ксероз Неизвестно - токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез Побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых пациентов принимавших лечение комбинацией дарунавир/кобицистат Очень часто (?1/10) - головная боль - диарея, тошнота - сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная, зудящие высыпания, генерализованная сыпь и аллергический дерматит) Часто (?1/100 до <1/10) - гиперчувствительность (лекарственная) - липодистрофия (в том числе липогипертрофии, липодистрофия, липоатрофия), анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия - аномальные сновидения - рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение уровня ферментов поджелудочной железы - повышение уровня печеночных ферментов - ангионевротический отек, зуд, крапивница - миалгия, остеонекроз - усталость - повышение креатинина крови Нечасто (?1/1000 до <1/100) - воспалительный синдром восстановления иммунитета - острый панкреатит - гепатит, цитолитический гепатит - гинекомастия - астения Редко (?1/10000 до <1/1000) - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, синдром Стивенса-Джонсона Неизвестно - токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез Описание отдельных побочных реакций Сыпь Сыпь была преимущественно легкой или среднетяжелой, часто развивалась в первые четыре недели терапии и разрешалась при продолжении применения препарата, что не приводило к отмене препарата. В случаях тяжелых кожных реакций, см. предупреждение в разделе «Особые указания». У пациентов, ранее получавших лечение, сыпь независимо от причины, наиболее часто отмечалась при режимах терапии Данавир + ралтегравир в сравнении с режимами терапии Данавир без ралтегравира или ралтегравир без препарата Данавир. Липодистрофия Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ, включая снижение подкожной жировой клетчатки на периферии и в области лица, повышение количества интра-абдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление дорсовисцерального жира («горб бизона») (см. раздел «Особые указания»). Метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия также ассоциировалась с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особые указания»). Скелетно-мышечные нарушения Повышение креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и, в редких случаях, рабдомиолиз, отмечались при применении ингибиторов протеазы, в частности, в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Отмечались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, распространенной ВИЧ-инфекцией или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота данного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»). Воспалительный синдром восстановления иммунитета У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии, возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомную (латентную) или оппортунистическую инфекцию (см. раздел «Особые указания»). Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса), также были отмечены; в то же время, отмечавшееся время до развития симптомов нарушения очень варьирует, поскольку они могут проявляться спустя много месяцев после начала лечения. Кровоточивость у пациентов с гемофилией Сообщалось о повышении спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеаз (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с ко-инфекцией вирусом гепатита В и/или С У пациентов с ко-инфекцией вирусом гепатита В или С вероятность повышения активности печеночных трансаминаз от исходного значения была выше, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита.

Несмотря на полученное подтверждение эффективного подавления вирусной инфекции, что существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Должны быть приняты соответствующие меры предосторожности с целью предотвращения передачи инфекции согласно национальных руководств. Рекомендуется регулярная оценка вирусологического ответа. В условиях отсутствия или утраты вирусологического ответа, следует выполнить анализ на резистентность. Препарат Данавир следует принимать только в сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира для улучшения фармакокинетических свойств, и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами (см. раздел «Фармакокинетика»). До начала терапии препаратом Данавир следует изучить инструкцию по медицинскому применению кобицистата или ритонавира, соответственно. Повышение дозы ритонавира в сравнении с рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы» не оказывает значительного влияния на концентрации дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу кобицистата или ритонавира. Дарунавир связывается преимущественно с ?1-кислым гликопротеидом. Данное связывание с белком зависит от концентрации, и является показателем насыщения связывания. Таким образом, нельзя исключить вероятность замещения лекарственными препаратами, обладающими высокой степенью связывания с ?1-кислым гликопротеином. Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию – при однократном режиме приема суточной дозы Препарат Данавир в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира при однократном режиме приема суточной дозы, не должен применяться у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и имеющих одну или более мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, при РНК ВИЧ-1 100 000 копий/мл и более или количеством клеток CD4+ менее 100 клеток х 106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом, включающим >2 НИОТ в данной группе пациентов не изучались. Данные у пациентов с ВИЧ-1 помимо субтипа B ограничены. Пожилые пациенты Так как информация по применению препарата Данавир у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничена, требуется соблюдение мер предосторожности при применении препарата Данавир у пожилых пациентов, учитывая свойственную для данной группы пациентов более высокую частоту снижения функции печени и наличия сопутствующих заболеваний, или применения прочих препаратов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Тяжелые кожные реакции Отмечались тяжелые кожные реакции, которые могут сопровождаться повышением температуры и/или повышением трансаминаз у пациентов. DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стивенса-Джонсона отмечались редко (менее 0.1%), после выхода препарата на рынок были получены сообщения о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзентематозного пустулеза. При развитии признаков или симптомов тяжелых кожных реакций, следует немедленно отменить комбинацию Данавир/ритонавир. Данные признаки или симптомы могу включать, не ограничиваясь перечисленным, тяжелую сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры, общим недомоганием, утомляемостью, болями в мышцах или суставах; образование волдырей, очаги в полости рта, конъюнктивит, гепатит и/или эозинофилию. Сыпь чаще отмечалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и режимы терапии препаратом Данавир + ралтегравир в сравнении с пациентами, получавшими препарат Данавир без ралтегравира или ралтегравир без препарата Данавир. Дарунавир содержит сульфаниламидную часть. Препарат Данавир следует с осторожностью применять у пациентов с известным наличием аллергии к сульфаниламидам. Гепатотоксичность Лекарственный гепатит (острый гепатит, цитолитический гепатит) отмечался при применении комбинации Данавир/ритонавир. У пациентов с имеющимся тяжелым нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит А, гепатит В или С, обладают повышенным риском развития нарушений функции печени, включая тяжелые, потенциально летальные печеночные нежелательные явления. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В или С, см. соответствующие инструкции по медицинскому применению данных лекарственных средств. До начала терапии препаратом Данавир в сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, следует выполнить соответствующие лабораторные анализы и осуществлять наблюдение за пациентами в ходе терапии. У пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом, циррозом, или у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз до начала терапии следует проводить мониторинг повышения АСТ/АЛТ, особенно в течение первых месяцев терапии препаратом Данавир в сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира. При наличии признаков развития или ухудшения нарушений функции печени (включая клинически значимые повышения печеночных ферментов и/или симптомы, такие как утомляемость, анорексия, тошнота, желтуха, темное окрашивание мочи, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) у пациентов, принимающих препарат Данавир в сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, следует немедленно рассмотреть вопрос о прерывании или отмене терапии. Пациенты с сопутствующими состояниями Нарушение функции печени Безопасность и эффективность препарата Данавир не изучалась у пациентов с тяжелыми нарушениям функции печени, поэтому препарат Данавир противопоказан у пациентов с данной патологией. По причине повышения концентраций несвязанного дарунавира в плазме, препарат Данавир следует применять с осторожностью у пациентов с легким или среднетяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Особых мер предосторожности или коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Так как дарунавир и ритонавир в значительной степени связываются с белками плазмы, маловероятно, что они будут в значимой степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе. Таким образом, особых мер предосторожности или коррекции дозы у данных пациентов не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Кобицистат не исследовался у пациентов, находящихся на диализе, в связи с этим, рекомендации по применению комбинации дарунавир/кобицистат у данных пациентов отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кобицистат снижает клиренс креатинина за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина. Это необходимо учитывать при применении дарунавира с кобицистатом у пациентов, у которых предположительный клиренс креатинина используется для коррекции дозы совместно применяемых лекарственных средств (см. раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат). В настоящее время недостаточно данных чтобы определить, связано ли совместное применение тенофовира дизопроксилфумарата и кобицистата с большим риском почечных побочных реакций по сравнению с режимами, которые включают тенофовира дизопроксилфумарат без кобицистата. Пациенты с гемофилией Сообщалось об увеличениии случаев кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типов А и В, получающих ингибиторы протеазы. У некоторых пациентов применялся дополнительный фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев, терапия ингибиторами протеазы была продолжена или возобновлена, если применение препарата прерывалось. Предполагалось наличие причинной взаимосвязи, хотя механизм действия остается невыясненным. Таким образом, пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности повышения кровоточивости. Сахарный диабет/гипергликемия У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, отмечалось развитие или ухудшение состояния сахарного диабета или гипергликемии. У некоторых их данных пациентов гипергликемия была тяжелой и, в ряде случаев, также сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов отмечались сопутствующие клинические состояния, при некоторых из которых требовалась терапия препаратами, связанными с развитием сахарного диабета или гипергликемии. Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия данных явлений в настоящее время не установлены. Знания относительно механизмов развития являются неполными. Была высказана гипотеза о взаимосвязи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз и липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как более старший возраст, и факторами, связанными с препаратами, такими как большая длительность антиретровирусной терапии и сопутствующие метаболические нарушения. Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует учитывать необходимость определения уровней липидов сыворотки и глюкозы крови натощак. Лечение липидных нарушений проводится по клиническим показаниям (см. раздел «Побочные действия»). Остеонекроз Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза, в частности, отмечались у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при развитии боли в суставах, тугоподвижности в суставах или затруднениях при движении. Воспалительный синдром восстановления иммунитета У пациентов с ВИЧ-инфекцией с тяжелым иммунным дефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии, возможно развитие воспалительной реакции на асимптоматическую или оппортунистическую инфекцию и привести к тяжелым клиническим состояниям или ухудшению симптомов. Обычно, подобные реакции наблюдались в первые недели или месяцы от начала комбинированной антиретровирусной терапии. Отдельные примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованную и/или местную микобактериальную инфекцию и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы должны оцениваться с проведением соответствующего лечения. Кроме этого, при приеме Данавира в комбинации с ритонавиром в низких дозах отмечалась реактивация простого и опоясывающего герпеса. Аутоиммунные нарушения, такие как тиреотоксикоз, также были отмечены в условиях иммуновосстановительной терапии, однако, время возникновения таких нарушений вариабельно и может составлять много месяцев от начала терапии (см. раздел «Побочные действия»). Взаимодействия с лекарственным препаратами Потенциирование фармакокинетических свойств и совместно применяемые средства Дарунавир имеет различные профили взаимодействия в зависимости от того, применяется ли он совместно с ритонавиром или кобицистатом: - дарунавир, потенциированный кобицистатом является более чувствительным к индукции CYP3A: одновременное применение комбинации дарунавир/кобицистат и сильных индукторов CYP3A противопоказано (см. раздел «Способ применения и дозы»), и не рекомендуется одновременное применение со слабыми и умеренными индукторами CYP3A (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и дарунавир/кобицистат с препаратами лопинавир/ритонавир, рифампицин и растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, Hypericum perforatum, противопоказано (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). - в отличие от ритонавира, кобицистат не оказывает индуцирующих эффектов на ферменты или транспортные белки (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). При переводе с ритонавира на кобицистат, следует соблюдать осторожность в течение первых двух недель лечения комбинацией дарунавир/кобицистат, особенно если дозы совместно принимаемых лекарственных средств титровались или корректировались во время применения ритонавира в качестве усилителя. В этих случаях может потребоваться снижение дозы совместно принимаемого лекарственного средства. Препарат эфавиренз в комбинации с препаратом Данавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальным концентрациям Cmin дарунавира. При применении препарата эфавиренз совместно с комбинацией Данавир/ритонавир, следует применять Данавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. инструкцию по медицинскому применению препарата Данавир 600 мг) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). У пациентов, получавших колхицин и сильные ингибиторы изофермента CYP3A и P-гликопротеида отмечались жизнеугрожающие и летальные лекарственные взаимодействия (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»). Беременность При принятии решения о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и в результате этого снижения риска вертикальной передачи инфекции новорожденному, следует принимать во внимание как данные, полученные из исследований у животных, так и клинический опыт применения у беременных женщин. Адекватные контролируемые исследования относительно влияния дарунавира на исход беременности у беременных женщин не проводились. Исследования у животных не показали наличие прямых неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона и плода, родов или постнатального развития. Препарат Данавир совместно с кобицистатом или низкой дозой ритонавира должен применяться при беременности только в том случае, если ожидаемая польза от его применения оправдывает потенциальный риск. У беременных женщих следует также соблюдать меры предосторожности в отношении совместно применяемых лекарственных средств, которые могут дополнительно снижать концентрации дарунавира (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»). Лактация Достоверные данные о том, выделяется ли дарунавир с человеческим молоком, отсутствуют. Исследования у крыс показали, что дарунавир выделяется с молоком в высоких концентрациях (1000 мг/кг/день), которые приводиди к токсичности. Учитывая как возможность передачи ВИЧ-инфекции, так и возможность нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщин следует предупредить о том, что при применении препарата Данавир ни при каких обстоятельствах не следует кормить грудью. Фертильность Данные по эффекту дарунавира на фертильность у человека отсутствуют. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Данавир при совместном применении с кобицистатом или низкой дозой ритонавира не оказывает или оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Тем не менее, у некоторых пациентов при применении режимов терапии, включающих препарат Данавир при совместном применении с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, отмечалось головокружение, что необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Опыт передозировки препаратом Данавир при совместном применении с кобицистатом или низкой дозой ритонавира у человека ограничен. Однократные дозы до 3200 мг дарунавира в виде раствора для приема внутрь и до 1600 мг дарунавира в таблетке в комбинации с ритонавиром применялись у здоровых добровольцев без развития нежелательных симптоматических эффектов. Лечение: специфического антидота при передозировке препаратом Данавир нет. Лечение передозировки препаратом Данавир включает общую поддерживающую терапию, включая контроль показателей функций жизненно важных органов и наблюдение клинического состояния пациента. По показаниям, удаление неадсорбированного активного действующего вещества достигается рвотой, может применяться активированный уголь. Так как дарунавир в высокой степени связывается с белком, маловероятно, что диализ будет способствовать удалению активного действующего вещества.

Профиль взаимодействия дарунавира может отличаться в зависимости от применяемого усилителя фармококинетических свойств, ритонавира или кобицистата. Рекомендации, относительно совместного применения дарунавира с другими лекарственными средствами могут отличаться в зависимости от того, каким средством усиливается дарунавир, ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Противопоказания» и «Особые укзания») и, также, следует соблюдать осторожность в начальный период лечения, при переводе с ритонавира на кобицистат (см. раздел «Особые указания»). Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию дарунавира (с усилителем фармакокинетических свойств ритонавиром) Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом CYP3A. Совместное применение с лекарственными средствами, индуцирующими активность изофермента CYP3A может приводить к повышению клиренса дарунавира и ритонавира, и соответственно снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств и дарунавира, что в результате может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые укзания»). Противопоказаны следующие индукторы изофермента CYP3A: рифампицин, зверобой продырявленный и лопинавир. Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A может привести к снижению клиренса дарунавира и ритонавира, что в свою очередь может привести к повышенным концентрациям дарунавира и ритонавира в плазме. Совместное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A не рекомендуется и требует особых мер предосторожности, подобные взаимодействия описаны в таблице взаимодействий, приведенной ниже (например, индинавир, системные азолы, такие как, кетоконазол и клотримазол). Лекарственные препараты, которые влияют на концентрацию дарунавира (с усилителем фармакокинетических свойств кобицистатом) Дарунавир и кобицистат метаболизируются CYP3A, и поэтому совместное применение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтической концентрации дарунавира в плазме. Дарунавир, усиленный кобицистатом более чувствителен к индукции CYP3A, в сравнении с дарунавиром, усиленным ритонавиром: совместное применение комбинации дарунавир/кобицистат с лекарственными средствами, которые являются сильными индукторами CYP3A (например, зверобой, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение комбинации дарунавир/кобицистат со слабыми или умеренными индукторами CYP3A (например, эфавиренз, этравирин, невирапин, боцепревир, телапревир, флутиказон и бозентан) не рекомендуется (см. таблицу взаимодействий ниже). Такие же рекомендации относятся для совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 и зависят от используемого для усиления фармакокинетических свойств дарунавира средства, ритонавира или кобицистата (см. раздел выше). Лекарственные средства, на активность которых влияет применение дарунавира, усиленного ритонавиром Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и P-gp. Совместное применение комбинации дарунавир/ритона-вир с лекарственными средствами, главным образом метаболизирующи-мися изоферментом CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируются P-gp может привести к увеличению системного воздействия таких лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира не должен применяться в сочетании с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A и для которых повышение системного уровня связано с серьезными и/или жизнеугрожающими явлениями (узкий терапевтический диапазон) (см. раздел «Противопоказания»). Общий эффект улучшения фармакокинетических свойств, при применении с ритонавиром составлял приблизительно 14-кратное увеличение системной концентрации дарунавира, при приеме однократной дозы 600 мг дарунавира перорально в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в день. Кобицистат в дозе 150 мг, принимаемый с дарунавиром в дозе 800 мг один раз в день улучшает фармакокинетические параметры дарунавира сопоставимо с ритонавиром (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, дарунавир должен применяться только в сочетании с усилителем фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика»). При использовании лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома Р450 CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 наблюдается повышение активности изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности изофермента CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть связано с применением низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 (такими как, флекаинид, пропафенон, метопролол), может приводить к повышению плазменных концентраций данных лекарственных средств, что приведет к усилению или продлению их терапевтических эффектов и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментом CYP2C9 (таких как, варфарин) и CYP2C19 (таких как, метадон), может приводить к снижению системных уровней подобных лекарственных препаратов, что будет вызывать снижение или укорочение их терапевтических эффектов. Хотя эффект в отношении изофермента CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментом CYP2C8 (таких как, паклитаксел, росиглитазон, репаглинид) может приводить к снижению системных уровней подобных лекарственных препаратов, что может приводить к снижению или сокращению их терапевтических эффектов. Ритонавир ингибирует транспортные белки P-gp, OATP1B1 и OATP1B3, и совместное применение с субстратами данных транспортных белков может привести к увеличению концентрации в плазме этих соединений (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан, см. таблицу взаимодействий ниже). Лекарственные препараты, на активность которых влияет применение дарунавира, усиленного кобицистатом Рекомендации по применению дарунавира совместно ритонавиром являются применимыми и в случае применения дарунавира, усиленного кобицистатом, в отношении субстратов CYP3A4, CYP2D6, Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3 (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»). Улучшение фармакокинетических параметров дарунавира при применении кобицистата 150 мг с дарунавиром 800 мг один раз в день, сравнимо с таковыми при применении дарунавира с ритонавиром (см. раздел «Фармакокинетика»). В отличие от ритонавира, кобицистат не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C, CYP2C19 или UGT1A1. Для получения дополнительной информации о кобицистате, изучите инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат. Таблица взаимодействий Несколько исследований взаимодействий (обозначены # в таблице ниже) были выполнены с использованием доз дарунавира ниже рекомендованных или с использованием другого режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эффекты совместного применения лекарственных препаратов при этом могут быть недооценены, и может быть показан клинический мониторинг безопасности. Профиль взаимодействия с дарунавиром зависит от применяемого фармакокинетического усилителя, ритонавира или кобицистата. Поэтому дарунавир может иметь различные рекомендации для совместно применяемых препаратов, в зависимости от того, применяется ли он совместно ритонавиром или кобицистатом. Исследования взаимодействия, представленные в таблице не выполнялись для дарунавира усиленного кобицистатом. Те же рекомендации применимы, если не указано иное. Для получения дополнительной информации о кобицистате, изучите инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат. Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и не антиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже (не определенные указаны как «н/о»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90% доверительном интервале геометрического среднего отношения внутри (-), ниже (v) или выше (^) диапазона от 80 до 125%. В таблице ниже указывается определенный усилитель фармакокинетических свойств в случае, если рекомендации отличаются. Когда рекомендация для препарата Данавир идентична как при совместном применении с низкой дозой ритонавира так и при совместном применении с кобицистатом, используется термин «усиленный Данавир» ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВКАМ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Лекарственные препараты по терапевтичес-ким областям Взаимодействие Геометрическое среднее изменение (%) Рекомендации в отношении совместного применения АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ Ингибиторы переноса цепи интегразы Долутегравир долутегравир AUC v 32% долутегравир C24ч 38% долутегравир Cmax v 11% дарунавир -* * с использованием сравнений между исследованиями к историческим фармакокинетическим данным Усиленный Данавир и долутегравир могут применяться без коррекции дозы. Элвитегравир элвитегравир AUC - элвитегравир Cmin - элвитегравир Cmax - дарунавир AUC - дарунавир Cmin 17% дарунавир Cmax - При комбинированном применении препарата Данавир с низкой дозой ритонавира (600/100 мг 2 р/д) с элвитегравиром, доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 р/д. Применение препарата Данавир с кобицистатом не следует комбинировать с антиретровирусными средствами, требующими улучшения фармакокинетических свойств, поскольку рекомендации по дозированию для таких комбинаций отсутствуют. Рекомендации относительно фармакокинетики и дозирования для других доз дарунавира или совместно с комбинацией элвитегравир/кобицистат не установлены. Поэтому, совместное примененгие препарата Данавир с низкой дозой ритонавира в дозах отличных от 600/100 мг 2 р/д и элвитегравиром не рекомендуются. Совместное применение препарата Данавир с низкой дозой ритонавира и элвитегравиром в присутствиии кобицистатата не рекомендуется. Ралтегравир Результаты некоторых клинических исследований свидетельствуют о том, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентраций дарунавира в плазме. В настоящее время эффект ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме не считается клинически значимым. Усиленный Данавир с ралтегравиром можно применять без коррекции дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Диданозин 400 мг один раз в сутки диданозин AUC v 9% диданозин Сmin ND диданозин Сmax v 16% дарунавир AUC - дарунавир Сmin - дарунавир Сmax - Усиленный Данавир и диданозин могут применяться без корректировки дозы. Диданозин следует принимать натощак, следовательно, его следует принимать за час до или через два часа после приема усиленного Данавира. Тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг один раз в сутки тенофовир AUC ^ 22% тенофовир Сmin ^ 37% тенофовир Сmax ^ 24% # дарунавир AUC ^ 21% # дарунавир Сmin ^ 24% # дарунавир Сmax ^ 16% (^ тенофовира от эффекта на транспортировку MDR-1 в почечных канальцах) Может быть показан мониторинг почечной функции, при назначении усиленного Данавира в комбинации с тенофовиром пациентам с сопутствующим общим или почечным заболеванием или пациентам, принимающим нефротоксические препараты. Применение препарата Данавир с кобицистатом понижает клиренс креатинина. См. раздел «Особые указания» если клиренс креатинина используется для коррекции дозы тенофовира. Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин Не исследовались. Ввиду разных путей выведения из организма прочих нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин, которые, главным образом, выводятся из организма через почки, и абакавир, метаболизм которого не опосредован цитохромом CYP450), не ожидается взаимодействия этих лекарственных препаратов и усиленного Данавира. Усиленный Данавир может применяться с этими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы без корректировки дозы. Применение препарата Данавир с кобицистатом понижает клиренс креатинина. См. раздел «Особые указания» если клиренс креатинина используется для коррекции дозы эмтрицитабина и ламивудина. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(ННИОТ) Эфавиренз 600 мг один раз в сутки эфавиренз AUC ^ 21% эфавиренз Сmin ^ 17% эфавиренз Сmax ^ 15% # дарунавир AUC v 13% # дарунавир Сmin v 31% # дарунавир Сmax v 15 % (^ эфавиренз от ингибирования CYP3A) (v эфавиренз от ингибирования CYP3A) Клинический мониторинг на предмет токсичности со стороны центральной нервной системы, связанной с повышением воздействия эфавиренза, может быть показан, когда препарат Данавир, одновременно применяемый с низкой дозой ритонавира, применяется в комбинации с эфавирензом. Эфавиренз в комбинации с препаратом Данавир/ ритонавир, применяемых в дозировке 800/100 один раз в сутки, может привести к субоптимальной минимальной концентрации дарунавира. Если необходимо применение эфавиренза в комбинации с Данавир/ритонавир, то следует применять следующую схему дозировки: Данавир/ритонавир в дозировке 600/100 мг два раза в сутки (см. раздел «Особые указания»). Не рекомендуется совместное применение с комбинацией Данавир/кобицистат (см. раздел «Особые указания»). Этравирин 100 мг два раза в сутки этравирин AUC v 37% этравирин Сmin v49% этравирин Сmax v32% дарунавир AUC ^ 15% дарунавир Сmin - дарунавир Сmax - Препарат Данавир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и этравирином в дозировке 200 мг два раза в сутки, может приниматься без корректировки дозы. Не рекомендуется совместное применение с комбинацией Данавир/кобицистат (см. раздел «Особые указания»). Невирапин 200 мг два раза в сутки невирапин AUC ^ 27% невирапин Сmin ^ 47% невирапин Сmax ^ 18% # дарунавир: концентрации соответствовали историческим данным (^ невирапин от ингибирования CYP3A) Препарат Данавир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и невирапином, может приниматься без корректировки дозы. Не рекомендуется совместное применение с комбинацией Данавир/кобицистат (см. раздел «Особые указания»). Рилпивирин 150 мг один раз в сутки рилпивирин AUC ^ 130% рилпивирин Сmin ^ 178% рилпивирин Сmax ^ 79% дарунавир AUC - дарунавир Сmin v 11% дарунавир Сmax - Усиленный Данавир с рилпивирином может приниматься без корректировки дозы. Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ – без дополнительного совместного применения низкой дозы ритонавира † Атазанавир 300 мг один раз в сутки атазанавир AUC - атазанавир Сmin ^ 52% атазанавир Сmax v 1 % # дарунавир AUC - # дарунавир Сmin - # дарунавир Сmax - Атазанавир: сравнение атазанавира/ ритонавира в дозировке 300/100 мг один раз в сутки с атазанавиром в дозировке 300 мг один раз в сутки в комбинации с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг два раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира в дозировке 400/100 мг два раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг два раза в сутки в комбинации с атазанавиром в дозировке 300 мг один раз в сутки. Препарат Данавир, принимаемый одновременно с низкой дозой ритонавира и атазанавиром, может приниматься без корректировки дозы. Данавир при совместном применении с кобицистатом не должна использоваться в сочетании с другим антиретровирусным агентом, требующим усиления фармакокинетических свойств посредством совместного применения с ингибитором CYP3A4 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Индинавир 800 мг два раза в сутки индинавир AUC ^ 23% индинавир Сmin ^ 125% индинавир Сmax - # дарунавир AUC ^ 124% # дарунавир Сmin ^ 44% # дарунавир Сmax ^ 11% Индинавир: сравнение индинавира/ ритонавира в дозировке 800/100 мг два раза в сутки с ндинавиром/ дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 800/400/100 мг два раза в сутки. Дуранавир: сравнение дуранавира/ ритонавира в дозировке 400/100 мг два раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг в комбинации с индинавиром в дозировке 800 мг два раза в сутки. При применении в комбинации с препаратом Данавир, одновременно принимаемым с низкой дозой ритонавира, корректировка дозы индинавира с 800 мг два раза в сутки на 600 мг два раза в сутки может оправдать себя в случае непереносимости. Данавир при совместном применении с кобицистатом не должна использоваться в сочетании с другим антиретровирусным агентом, требующим усиления фармакокинетических свойств посредством совместного применения с ингибитором CYP3A4 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Саквинавир 1 000 мг два раза в сутки # дарунавир AUC v 26% # дарунавир Сmin v 42% # дарунавир Сmax v 17% саквинавир AUC v 6% саквинавир Сmin v 18% саквинавир Сmax v 6% Саквинавир: сравнение саквинавира/ ритонавира в дозировке 1000/100 мг два раза в сутки с саквинавиром/ дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 1000/400/100 мг два раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира в дозировке 400/100 мг два раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром в дозировке 400/100 мг в комбинации с саквинавиром в дозировке 1 000 мг два раза в сутки. Не рекомендуется комбинировать препарат Данавир, одновременно принимаемый с низкой дозой ритонавира, с саквинавиром. Данавир при совместном применении с кобицистатом не должна использоваться в сочетании с другим антиретровирусным агентом, требующим усиления фармакокинетических свойств посредством совместного применения с ингибитором CYP3A4 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ – при совместном применении с низкой дозой ритонавира Лопинавир/ ритонавир 400/100 мг два раза в сутки Лопинавир/ ритонавир 533/133.3 мг два раза в сутки лопинавир AUC ^ 9% лопинавир Сmin ^ 23 % лопинавир Сmax v 2% дарунавир AUC v 38% ‡ дарунавир Сmin v 51% ‡ дарунавир Сmax v 21% ‡ лопинавир AUC - лопинавир Сmin ^ 13% лопинавир Сmax ^ 11% дарунавир AUC v 41% дарунавир Сmin v 55% дарунавир Сmax v 21% ‡ основываясь на ненормализированных значениях дозы Ввиду повышения концентрации (AUC) дарунавира на 40%, соответствующие дозы комбинации не были установлены. Следовательно, одновременное применение усиленного Данавира с комбинированным препаратом лопинавир/ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). АНТАГОНИСТЫ CCR5 Маравирок 150 мг два раза в сутки маравирок AUC ^ 305% маравирок Сmin ND маравирок Сmax ^ 129% Концентрации дарунавира, ритонавира соответствовали историческим данным Доза маравирока должна составлять 150 мг два раза в сутки при одновременном применении с усиленным Даранавиром. АНЕСТЕТИКИ Алфентанил Не изучено. Метаболизм алфентанила опосредуется CYP3A, и может таким образом ингибироваться усиленным Данавиром. Совместное применение с усиленным Данавиром может потребовать снижения дозы алфентанила и мониторинг рисков продолжительного или отсроченного угнетения дыхания. АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Дизопирамид Флекаинид Мексилетин Пропафенон Амиодарон Бепридил Дронедарон Лидокаин (системный) Хинидин Ранолазин Не исследовано. Предполагается, что усиленный Данавир будет повышать плазменные концентрации антиарритмических средств. (ингибиция CYP3A) Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить контроль терапевтических концентраций данных противоаритмических средств, при наличии, при совместном применении с усиленным Данавиром. Противопоказано совместное применение усиленного Данавира с амиодароном, бепридилом, дронедароном, системным лидокаином, хинидином или ринолазином (см. раздел «Противопоказания»). Дигоксин однократная доза 0.4 мг дигоксин AUC ^ 61% дигоксин Сmin ND дигоксин Сmax ^ 29% (^дигоксин от предполагаемого ингибирования P-gp) При условии, что дигоксин имеет узкий терапевтический индекс, рекомендуется, чтобы минимально возможная доза дигоксина изначально назначалась при его назначении пациентам, принимающим усиленный Данавир. Дозу дигоксина следует титровать с осторожностью для получения необходимого клинического эффекта при оценке общего клинического состояния пациента. АНТИБИОТИКИ Кларитромицин 500 мг два раза в сутки кларитромицин AUC ^ 57 % кларитромицин Сmin ^ 174% кларитромицин Сmax ^ 26% #дарунавир AUC v 13% #дарунавир Сmin ^ 1% #дарунавир Сmax v 17% Концентрации 14-OH- кларитромицина не обнаруживались при комбинировании с препаратами Данавир/ритонавир. (^кларитромицин от ингибирования CYP3A и возможного ингибирования P-gp) Следует проявлять осторожность при комбинировании кларитромицина с усиленным Данавиром. При терапии у пациентов с почечной недостаточностью следует изучить инструкцию по медицинскому применению кларитромицина относительно рекомендованной дозы. АНТИКОАГУЛЯНТЫ Апиксабан Дабигатрана этексилат Ривароксабан Не изучено. Совместное применение усиленного Данавира с данными антикоагулянтами может привести к увеличению концентрации антикоагулянта. (ингибиция CYP3A и/или P-gp) Совместное применение усиленного Данавира и данных антикоагулянтов не рекомендуется. Варфарин Не исследовался. Концентрации варфарина могут измениться при одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира. Рекомендуется, чтобы международный нормализационный индекс (INR) контролировался при комбинировании варфарина с усиленным Данавиром. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА Фенобарбитал Фенитоин Не исследовались. Фенобарбитал и фенитоин понижают концентрацию дарунавира в плазме (индукция ферментов CYP450) Препарат Данавир, одновременно принимаемый с низкой дозой ритонавира, не должен применяться в комбинации с этими препаратами. Применение данных средств с комбинацией Данавир/кобицистат противопоказано (см. раздел «Особые указания») Карбамазепин 200 мг два раза в сутки карбамазепин AUC ^ 45% карбамазепин Cmin ^ 54% карбамазепин Cmax ^ 43% дарунавир AUC - дарунавир Cmin v 15% дарунавир Cmax - Корректировка дозы комбинации Данавир/ритонавир не рекомендуется. Если есть необходимость в комбинировании Данавир/ритонавир и карбамазепина, пациенты должны находиться под наблюдением на случай появления побочных реакций, имеющих отношение к карбамазепину. Концентрации карбамазепина должны контролироваться, и его доза должна титрироваться в целях обеспечения надлежащей ответной реакции на лечение. Основываясь на полученных результатах, дозу карбамазепина следует сократить на 25%-50% в присутствии комбинации с Данавир/ритонавир. АНТИДЕПРЕССАНТЫ Пароксетин 20 мг 1 р/д Сетралин 50 мг 1 р/д Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон пароксетин AUC v 39% пароксетин Cmin v 37% пароксетин Cmax v 36% #дарунавир AUC - #дарунавир Cmin - #дарунавир Cmax - сетралин AUC v 49% сетралин Cmin v 49% сетралин Cmax v 44% # дарунавир AUC - # дарунавир Cmin v 6% # дарунавир Cmax - В отличие от этих данных для Данавир/ритонавир, комбинация Данавир/кобицистат может увеличивать концентрации в плазме этих антидепрессантов (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A). Совместное применение усиленного Данавира и этих антидепрессантов может привести к повышению концентрации антидепрессантов. (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A). При совместном применении антидепрессантов с усиленным Данавиром, рекомендуется титрование дозы антидепрессанта на основе клинической оценки терапевтического ответа антидепрессанта. Кроме того, пациенты на стабилизированной дозе этих антидепрессантов, которые начинают лечение усиленным Данавиром должны наблюдаться на изменение терапевтического ответа антидепрессанта. Рекомендуется проведение клинического мониторинга при совместном применении с усиленным Данавиром с данными антидепрессантами, а также может потребоваться коррекция дозы антидепрессанта. ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Метформин Не изучено. На основании теоретических предположений Данавир при совместном применении с кобицистатом может увеличивать концентрации метформина в плазме крови. (ингибирование MATE1) Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы метформина у пациентов, которые принимают Данавир совместно с кобицистатом. (не применимо при применении Данавира с ритонавиром) ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ Вориконазол Исследования не проводились. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция фермента CYP450). Концентрация вориконазола может повышаться или понижаться при применении Данавира совместно с кобицистатом. (ингибиция фермента CYP450). Вориконазол не следует комбинировать с усиленным Данавиром, если оценка соотношения между пользой и риском не оправдывает применение вориконазола. Кетоконазол 200 мг два раза в сутки кетоконазол AUC ^ 212% кетоконазол Cmin ^ 868% кетоконазол Cmax^111% #дарунавир AUC ^ 42% #дарунавир Cmin ^ 73% #дарунавир Cmax ^ 21% (ингибирование CYP3A) Рекомендуется проявлять осторожность и проводить клинический мониторинг при комбинированном применении с усиленным Данавиром. Если требуется одновременное применение, суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг. Флуконазол Позаконазол Не изучено. Усиленный Данавир может увеличить концентрации противогрибковых средств в плазме (ингибирование P- gp), а также, позаконазол или флуконазол могут повысить концентрации дарунавира. (ингибирование CYP3A) Рекомендуется соблюдать меры предосторожности и осуществлять клинический контроль. Итраконазол Исследования не проводились. Одновременное систематическое применение итраконазола и усиленный Данавир, может повысить концентрацию дарунавира и итраконазола. (ингибирование CYP3A) Рекомендуется проявлять осторожность и проводить клинический мониторинг. Если требуется одновременное применение, суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг. Клотримазол Исследования не проводились. Одновременное систематическое применение клотримазола с усиленным Данавиром может повысить концентрацию дарунавира и/или клотримазола в плазме. Дарунавир AUC24h ^ 33% (основываясь на фармакокинетической модели популяции) Рекомендуется проявлять осторожность и проводить клинический мониторинг, когда требуется одновременное применение с клотримазолом. СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ Колхицин Исследования не проводились. Одновременное применение колхицина с усиленным Данавиром может повысить концентрацию колхицина. Рекомендуется снизить дозировку колхицина или прекратить лечение колхицином у пациентов с нормальной функцией печени и почек, если требуется лечение усиленным Данавиром. Противопоказано применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью колхицина с усиленным Данавиром (см. раздел «Противопоказания»). ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Артеметер/ Люмефантрин 80/480 мг, 6 доз в следующие часы: 0, 8, 24, 36,48 и 60 артеметер AUC v 16% артеметер Cmin - артеметер Cmax v 18% дигидроартемизинин AUC v18% дигидроартемизинин Cmin - дигидроартемизинин Cmax v 18% люмефантрин AUC ^ 175% люмефантрин Cmin ^ 126% люмефантрин Cmax ^ 65% дарунавир AUC - дарунавир Cmin v 13% дарунавир Cmax - Комбинация усиленного Данавира и артеметера/люмефантрина может применяться без корректировки дозы; однако, ввиду повышения концентрации люмефантрина, такая концентрация должна применяться с осторожностью ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин Рифапентин Исследования не проводились. Рифампицин и рифапентин являются сильными индукторами CYP3Aи показали себя как вызывающие существенное понижение концентрации других ингибиторов протеазы, что приводит к вирусологической неудаче и развитию устойчивости (индукция фермента CYP450). Во время попыток превзойти понижение концентрации путем повышения дозы других ингибиторов протеазы с низкой дозой ритонавира, была отмечена высокая частота появления реакций со стороны печени при применении рифампицина. Комбинированное применение рифапентина и усиленного Данавира не рекомендуется. Комбинированное применение рифампицина и усиленного Данавира, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифабутин 150 мг через день рифабутин AUC** ^ 55% рифабутин Cmin** ^ ND рифабутин Cmax - дарунавир AUC ^ 53% дарунавир Cmin ^ 68% дарунавир Cmax ^ 39% ** сумма активных частей рифабутина (исходное лекарственное вещество + 25-O-десацетил метаболит) Исследование взаимодействия показало сопоставимую суточную общую концентрацию у рифабутина между лечением в дозировке 300 мг один раз в сутки в качестве монопрепарата и в дозировке 150 мг через день в комбинации с препаратом Данавир/ритонавир (600/100 мг два раза в сутки) примерно с 10-и кратным повышением суточной концентрации активного метаболита «25-O-десацетилрифабутин». Помимо этого, показатель AUC у суммы активных частей рифабутина (исходное лекарственное вещество + 25-O- десацетил метаболит) увеличился в 1.6 раза, в то время как показатель Cmax остался сопоставимым. Данные по сравнению с эталонной дозой 150 мг один раз в сутки отсутствуют. (Рифабутин является индуктором и субстратом CYP3A). Повышение общей концентрации дарунавира отмечалось, когда препарат Данавир, принимаемый совместно с 100 мг ритонавира, применялся одновременно с рифабутином (150 мг через день). Снижение дозы рифабутина на 75% обычной дозы, составляющей 300 мг в сутки (т.е. рифабутин в дозировке 150 мг через день) и повышенный мониторинг появления побочных реакций от рифабутина оправдывают себя у пациентов, получающих комбинацию. В случае появления проблем с безопасностью следует рассмотреть дополнительное повышение интервалов между приемами доз рифабутина и / или контроль уровней рифабутина. Следует ознакомиться с официальным руководством по соответствующему лечению туберкулёза у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Основываясь на профиле безопасности препаратов Данавир/ритонавир, повышение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не оправдывает корректировку дозы препарата Данавир/ритонавир. Основываясь на фармакокинетическом моделировании, такое сокращение дозы на 75% также является приемлемым, если пациенты получают рифабутин в дозах, отличающихся от 300 мг/сутки. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин Эверолимус Не изучено. Ожидается что усиленный Данавир вызовет повышение концентрации в плазме данных противоопухолевых средств. (ингибирование CYP3A) Концентрации данных лекарственных средств могут увеличиться при совместном применении с усиленным Данавиром в результате привести к увеличению потенциала для провления побочных эффектов, обычно связанных с этими средствами. Следует соблюдать сторожность при комбинировании одного из данных противоопухолевых средств с усиленным Данавиром Совместное применение эверолимуса и усиленного Данавира не рекомендуется. АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА Тикагрелор Не изучено. Совместное применение с усиленным Данавиром может привести к существенному увеличению воздействия натикагрелор. Совместное применение усиленного Данавира с тикагрелором не рекомендуется. Рекомендуется использовать другие антиромбоцитарные средства, которые не зависят от ингибирования или индуцирования CYP (например, празугрел). АНТИПСИХОТИКИ/НЕЙРОЛЕПТИКИ Кветиапин Не изучено. Ожидается что усиленный Данавир вызовет повышение концентрации в плазме данных антипсихотических средств. (ингибирование CYP3A) Совместное применение усиленного Данавира и кветиапина противопоказано, поскольку это может увеличить тоскичность, связанную с приемом кветиапина. Повышенные концентрации кветиапина в плазме крови могут привести к коме. Перфеназин Рисперидон Тиоридазин Пимозид Сертиндол Не изучено. Ожидается что усиленный Данавир вызовет повышение концентрации в плазме данных антипсихотических средств. (ингибирование CYP2D6 и/или Р-гликопротеина) Может потребоваться снижение дозы данных лекарственных средств при совместном применении с усиленным Данавиром. Совместное применение усиленного Данавира и пимозида или сертиндола противопоказано. ?-БЛОКАТОРЫ Карведилол Метопролол Тимолол Не изучено. Ожидается, что усиленный Данавир вызовет повышение концентрации в плазме данных ?-блокаторов. (ингибирование CYP2D6) Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг при совместном применении ?-блокаторов с усиленным Данавиром. Следует рассмотреть возможностья снижения дозы ?-блокаторов. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛЬЦЕВ Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил Исследования не проводились. Усиленный Данавир может повысить концентрацию антагонистов кальция в плазме (ингибирование CYP3A и/или CYP2D6) Рекомендуется проводить клинический мониторинг лечебного эффекта и побочных реакций, при совместном применении данных лекарственных препаратов с усиленным Данавиром. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Кортикостероиды, являющиеся прямыми субстратами CYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон) Флутиказон: в клиническом исследовании, в котором ритонавир в капсулах в дозировке 100 мг два раза в сутки применялся одновременно с 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (4 раза в сутки) в течение 7 дней здоровыми участниками исследования, концентрация флутиказона пропионата в плазме повысилась в существенной степени, при этом уровни кортизола понизились примерно на 86% (90%-й доверительный интервал 82-89%). Более существенные эффекты могут ожидаться при ингаляции флутиказоном. Общие кортикостероидные эффекты, в том числе гиперадренокортицизм и подавлении функции надпочечника, сообщались пациентами, принимающими ритонавир одновременно с ингаляцией или интраназальным применением флутиказона; это может происходить также с другими кортикостероидами, метаболизируемыми через путь P4503A, к примеру, будесонид. Действие высокой общей концентрации флутиказона на уровни ритонавира в плазме остается неизвестным. Другие коритикостероиды: исследования не проводились.Ожидается повышения концентрации кортикостероидов в плазме при применении потенциированного дарунавира в результате понижения концентрации кортизола в плазме. Не рекомендуется одновременно применять эти кортикостероиды с усиленным Данавиром, только если потенциальная польза от лечения не превосходит риск общего действия кортикостероидов. Следует рассмотреть снижение дозы кортикостероидов с тщательным мониторингом локальных и общих эффектов или переход на кортикостероид, который не является субстратом CYP3A (к примеру, беклометазон). Помимо этого, в случае отмены кортикостероидов, может потребоваться постепенное снижение дозы в течение длительного времени. Дексаметазон (с системным действием) Исследования не проводились: дексаметазон может понижать концентрацию дарунавира в плазме. (индуцирование CYP3A) Дексаметазон с общим действием следует применять с осторожностью при его комбинировании с усиленным Данавиром. Преднизон Исследования не проводились. Усиленный Данавир может повысить концентрацию преднизона в плазме (ингибирование CYP3A) Совместное применение усиленного Данавира с низкой дозой ритонавира и преднизона может повышать риск развития системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг при совместном применении усиленного Данавира с кортикостероидами. АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА Бозентан Исследования не проводились. Одновременное применение бозентана и усиленного Данавира может повысить концентрацию бозентана в плазме. Ожидается, что бозентан будет понижать плазменные концентрации дарунавира и/или его усилителя фармакокинетических свойств. (индукция CYP3А) При одновременном применении с препаратом Данавир и низкой дозой ритонавира, следует следить за переносимостью бозентана пациентами. Совместное применение препарата Данавир с кобицистатом и бозентаном не рекомендуется. АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА C Ингибиторы протеазы NS3-4A Телапревир 750 мг каждые 8 часов телапревир AUC v 35% телапревир Cmin v 32% телапревир Cmax |v 36% дарунавир AUC 12 v 40% дарунавир Cmin v 42% дарунавир Cmax v 40% Не рекомендуется одновременное применение усиленного Данавира с телапревиром. Боцепревир 800 мг три раза в сутки боцепревир AUC v 32% боцепревир Cmin v 35% боцепревир Cmax v 25% дарунавир AUC Jv44% дарунавир Cmin v 59% дарунавир Cmax v 36% Боцепревир не рекомендуется одновременно применять с усиленным Данавиром. Симепревир симепревир AUC ^ 159% симепревир Cmin ^ 358% симепревир Cmax ^ 79% дарунавир AUC ^ 18% дарунавир Cmin ^ 31% дарунавир Cmax - Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир, в сравнении симепревиром с группой, принимавшей только симепревир в дозе 150 мг. Не рекомендуется одновременное применение усиленного Данавира с симепревиром. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Зверобой (Hypericum perforatum) Исследования не проводились. Ожидается, что зверобой понижает концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме. (индукция CYP450) Не следует применять усиленный Данавир одновременно с препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum) (см. раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает зверобой, следует остановить прием зверобоя и, по мере возможности, проверить уровень вируса. Концентрация дарунавира (а также, концентрация ритонавира) может повыситься при прекращении приема зверобоя. Индуцирующий эффект может оставаться, как минимум, в течение двух недель после отмены приема зверобоя. ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КОА Ловастатин Симвастатин Исследования не проводились. Ожидается, что ловастатин и симвастатин имеют высокую концентрацию в плазме при одновременном применении с усиленным Данавиром. (Ингибирование CYP3A) Повышенная концентрация ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе острый некроз скелетных мышц. Поэтому одновременное применение усиленного Данавира с ловастатином и симвастатин противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Аторвастатин 10 мг один раз в сутки аторвастатин AUC ^ 3-4 кратно аторвастатин Cmin ^ = 5.5-10 кратно аторвастатин Cmax ^ =2 кратно # дарунавир Если требуется одновременное применение аторвастатина и усиленного Данавира рекомендуется начать с дозы аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Постепенное повышение дозы аторвастатина может выполняться в соответствии с клиническим ответом. Правастатин однократная доза 40 мг правастатин AUC ^ 81%* правастатин Cmin ND правастатин Cmax ^ 63% * пятикратное повышение отмечалось в ограниченной подгруппе участников исследования В тех случаях, когда требуется одновременное применение правастатина и усиленного Данавира рекомендуется начать с минимально возможной дозы правастатина и постепенно повышать ее до достижения клинического эффекта, одновременно контролируя безопасность. Розувастатин 10 мг один раз в сутки розувастатин AUC ^ 48% * розувастатин Cmax ^ 144% * * основываясь на опубликованных данных В тех случаях, когда требуется одновременное применение розувастатина и усиленного Данавира рекомендуется начать с минимально возможной дозы розувастатина и постепенно повышать ее до достижения клинического эффекта, одновременно контролируя безопасность. АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА H2 Ранитидин 150 мг два раза в сутки # дарунавир AUC - # дарунавир Cmin - # дарунавир Cmax - Усиленный Данавир может применяться одновременно с антогонистами рецептора H2 без корректировки дозы. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Циклоспорин Сиролимус Такролимус Эверолимус Исследования не проводились. Концентрация циклоспорина, сиролимуса и такролимуса может повыситься при одновременном применении с усиленным Данавиром. (Ингибирование CYP3A) Следует проводить терапевтический мониторинг иммунодепрессантов при одновременном применении с другими препаратами. Совместное применение эверолимуса и усиленного Данавира не рекомендуется. ИНГАЛИРУЕМЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ Сальметерол Исследования не проводились. Одновременное применение сальметерола и усиленного дарунавира может повысить концентрацию сальметерола в плазме. Не рекомендуется одновременное применение сальметерола и усиленного Данавира. Комбинирование с сальметеролом может повысить риск появления побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая удлинение инетервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ / ЛЕЧЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ Метадон Индивидуальное изменение дозы от 55 мг до 150 мг один раз в сутки R(-) метадон AUC v 16% R(-)метадон Cmin v 15% R(-)метадон Cmax v 24% Данавир/кобицистат может, наоборот, повысить плазменные концентрации метадона (см. инструкцию по медицинскому применению кобицистата). Корректировка дозировки метадона не требуется при одновременном применении с усиленным Данавиром. Однако может потребоваться повышение дозы метадона при одновременном применении в течение длительного времени. Поэтому рекомендуется проводить клинический мониторинг, так как у некоторых пациентов может потребоваться корректировка поддерживающей терапии. Бупренорфин / налоксон 8/2 мг -16/4 мг один раз в сутки бупренорфин AUC v 11% бупренорфин Cmin - бупренорфин Cmax v 8% норбупренорфин AUC ^ 46% норбупренорфин Cmin ^ 71% норбупренорфин Cmax ^ 36% налоксон AUC - налоксон Cmin ND налоксон Cmax - Клиническая значимость повышения фармакокинетических параметров норбупренорфина не была установлена. Корректировка доз бупренорфина может не потребоваться при одновременном применении с усиленным Данавиром, однако, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг на предмет появления опиатной токсичности. ЭКСТРОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Этинилэстрадиол Норетиндрон 35 мкг/1 мг один раз в сутки этинилэстрадиол AUC v 44% этинилэстрадиол Cmin v 62% этинилэстрадиол Cmax v 32% норетиндрон AUC v 14% норетиндрон Cmin v 30% норетиндрон Cmax - Рекомендуется принять альтернативные или дополнительные противозачаточные меры при применении противозачаточных средств на базе эстрогенов одновременно с усиленным Данавиром. Пациенты, применяющие эстрогены в качестве гормонотерапии, должны быть под клиническим наблюдением на предмет появления признаков дефицита эстрогенов. ФОСФОДИЭСТЕРАЗА, ИНГИБИТОРЫ 5-ого ТИПА (PDE-5) Для лечения эректильной дисфункции Аванафил Силденафил Тадалафил Варденафил В исследовании взаимодействия# была отмечена сопоставимая общая концентрация силденафила при однократном применении 100 мг силденафила в качестве монопрепарата и при однократном применении 25 мг силденафила совместно с препаратом Данавир и низкой дозой ритонавира. Одновременное применение аванафила и усиленного Данавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение ингибиторов PDE-5 в лечении эректильной дисфункции одновременно с усиленным Данавиром должно выполняться с осторожностью. Если показано одновременное применение усиленного Данавира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, то рекомендуется применять силденафил в однократной дозе не выше 25 мг через 48 часов, варденафил в однократной дозе не выше 2.5 мг через 72 часа или тадалафил в однократной дозе не выше 10 мг через 72 часа. Для лечения гипертензии легочной артерии Силденафил Тадалафил Исследования не проводились. Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии и усиленного Данавира, может привести к повышению концентрации силденафила или тадалафила в плазме. (ингибирование CYP3A). Не была установлена безопасная и эффективная доза силденафила для лечения гипертензии легочной артерии, применяемая одновременно с усиленным Данавиром. Отмечается повышенный потенциал появления побочных реакций, связанных с приемом силденафила (включая нарушение зрения, гипотензию, длительную эрекцию и синкопу). Поэтому одновременное применение усиленного Данавира и силденафила противопоказано при их применении в лечении гипертензии легочной артерии (см. раздел «Противопоказания»). Не рекомендуется одновременное применение тадалафила для лечения гипертензии легочной артериис усиленным Данавиром. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНОВОГО НАСОСА Омепразол 20 мг один раз в сутки #дарунавир AUC - #дарунавир Cmin - #дарунавир Cmax - Усиленный Данавир может одновременно применяться с ингибиторами протонового насоса без корректировки дозы. СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА Буспирон Клоразепат Диазепам Эстазолам Флуразепам Мидазолам (парентеральный) Золдипем Мидазолам (пероральный) Триазолам Исследования не проводились. Седативные/снотворные средства метаболизируется существенным образом ферментом CYP3A. Одновременное применение с усиленным Данавиром может привести к значительному повышению концентрации этих лекарственных средств. Одновременное парентеральное применение мидазолама с усиленным Данавиром может вызвать повышение концентрации этого бензодиазепина. Сведения о сопутствующем применении парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы указывают на возможное 3-х или 4-х кратное повышение уровней мидазолама в плазме. Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг при одновременном применении усиленного Данавира седативными/снотворными средствами, с также следует рассмотреть возможность снижения дозы седативного/снотворного средства. Применение парентерального мидазолама и усиленного Данавира следует осуществлять в блоке интенсивной терапии (БИТ) или в подобных условиях, которые обеспечивают тщательный клинический мониторинг и соответствующий медицинский контроль в случае угнетения дыхания или появления длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть корректировку дозы мидазолама, особенно в случае, применения более, чем однократной дозы мидазолама. Применение усиленного Данавира с триазоламом и пероральным мидазоламом противопоказано. (см. раздел «Противопоказания»). † Эффективность и безопасность применения препарата Данавир с ритонавиром 100 мг и любым другим ингибитором протеазы (к примеру, (фос) ампренавир, нелфинавир и типранавир) не были установлены у пациентов с ВИЧ-инфекцией. В соответствии с текущими директивами лечения двойная терапия с ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!

3 года Не применять по истечении срока годности препарата.

По рецепту