Кипролис

Порошок для приготовления раствора для инфузий

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антинеопластические препараты, другие. Карфилзомиб. Код АТХ L01XX45

Фармакокинетика Всасывание После внутривенной инфузии препарата в дозе 27 мг/м2 продолжительностью от 2 до 10 минут Сmax и AUC составляли 4232 нг/мл и 379 нг•ч/мл, соответственно. При многократном введении Кипролиса в дозах 15 и 20 мг/м2 системная экспозиция (AUC) и период полувыведения препарата были аналогичными в 1 день и 15 или 16 дни первого цикла, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. На фоне применения доз от 20 до 56 мг/м2 отмечалось дозозависимое увеличение экспозиции препарата. Инфузия продолжительностью 30 минут обеспечивала период полувыведения и AUC, схожие с наблюдавшимися при инфузии препарата в той же дозе в течение 2 – 10 минут, но Сmax была в 2 - 3 раза ниже. После 30-минутной инфузии препарата в дозе, равной 56 мг/м2, значение AUC (948 нг•ч/мл) было примерно в 2,5 раза выше, чем при применении дозы, равной 27 мг/м2, а Cmax (2079 нг/мл) была ниже, чем при введении дозы, равной 27 мг/м2, в виде инфузии продолжительностью от 2 до 10 минут. Распределение При применении дозы 20 мг/м2 средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии равнялся 28 л. В условиях in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль. Биотрансформация Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, присутствовавшими в плазме крови и моче человека в определяемых количествах и образуемыми гепатоцитами человека в условиях in vitro, были пептидные фрагменты и диолы карфилзомиба, что указывает на то, что главными путями метаболизма карфилзомиба являются расщепление под действием пептидазы и гидролиз эпоксидных групп. Механизмы, опосредованные системой цитохрома Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью. Выведение После внутривенного введения доз ? 15 мг/м2 карфилзомиб быстро выводился из системного кровотока, и при этом период полувыведения карфилзомиба в 1 день 1 цикла составлял ? 1 часа. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствует о том, что карфилзомиб в основном выводится внепеченочными путями. Карфилзомиб подвергается метаболизму с последующей экскрецией метаболитов с мочой. Пол, возраст и раса Результаты популяционных фармакокинетических анализов свидетельствуют об отсутствии влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику карфилзомиба. Фармакодинамика Механизм действия Карфилзомиб представляет собой тетрапептид эпоксикетона, оказывающий ингибирующее действие на протеасомы, который селективно и необратимо связывается с N-концевым треониномактивных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S, и не оказывает, либо оказывает незначительное влияние на другие классы протеаз. Карфилзомиб оказывал антипролиферативное и проапоптозное действие в доклинических моделях гемобластозов. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасом в клетках крови и в тканях и замедлял рост опухоли в моделях множественной миеломы. Было обнаружено, что в условиях in vitro карфилзомиб проявляет минимальную нейротоксичность и минимальное взаимодействие с непротеасомными протеазами. Фармакодинамические эффекты Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасом, о чем свидетельствовали результаты анализа крови, выполненного через 1 час после первой дозы. Дозы ? 15 мг/м2 постоянно обеспечивали ингибирование CT-L-активности протеасом (на ? 80%). Дополнительно введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMP2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазподобного комплекса 1 (MECL1) иммунопротеасом на 26% - 32% и 41% - 49%, соответственно. Ингибирование активности протеасом сохранялось в течение ? 48 часов после первой дозы карфилзомиба, вводимого каждую неделю. Комбинированное назначение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасом. При применении более высокой дозы, равной 56 мг/м2, отмечалось не только более выраженное ингибирование субъединиц CT-L (? 90%), по сравнению с дозами 15 – 20 мг/м2, но также и более выраженное ингибирование других субъединиц протеасом (LMP7, MECL1 и LMP2). На фоне применения дозы, равной 56 мг/м2, выраженность ингибирования субъединиц LMP7, MECL1 и LMP2 увеличивалась примерно на 8%, 23% и 34%, соответственно, по сравнению с дозами от 15 до 20 мг/м2. При введении 2 доз карфилзомиба (20 и 36 мг/м2) в виде инфузии продолжительностью 2 – 10 минут достигалось такое же эффективное ингибирование активности протеасом, как и в случае с 30-минутными инфузиями.

Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших как минимум одну линию предшествующей терапии (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Лечение Кипролисом должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт в проведении противоопухолевой терапии. Дозировки Доза рассчитывается на основании исходной площади поверхности тела (ППТ) пациента. Пациенты с ППТ более 2,2 м2 должны получать дозу, предусмотренную для ППТ, равной 2,2 м2. В случае изменения веса во время лечения меньше или эквивалентно 20%, корректировки дозы не требуется. Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном Кипролис вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 минут в течение двух последовательных дней каждую неделю на протяжении трех недель (1, 2, 8, 9, 15 и 16 день), после чего следует 12-дневный перерыв (с 17 по 28 день), как показано в таблице 3. Каждый 28-дневный период считается одним циклом лечения. В 1 и 2 день 1 цикла Кипролис вводится в стартовой дозе, равной 20 мг/м2 (не более 44 мг). Если эта доза хорошо переносится, то на 8 день 1 цикла ее повышают до 27 мг/м2 (не более 60 мг). Начиная с 13 цикла дозы Кипролиса 8 и 9 дня пропускаются. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Если лечащий врач рассматривает возможность применения Кипролиса в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном в течение более 18 циклов, то в каждом отдельном случае лечащий врач должен выполнить оценку польза/риск, поскольку в отношении переносимости и токсичности карфилзомиба при его применении дольше 18 циклов было получено ограниченное количество данных (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). При применении в комбинации с Кипролисом леналидомид назначается перорально в дозе 25 мг в дни с 1 по 21, дексаметазон в дозе 40 мг назначается перорально или внутривенно в 1, 8, 15 и 22 день 28-дневного цикла. Если возникает потребность в соответствующем снижении стартовой дозы леналидомида, напр., у пациентов с исходными нарушениями функции почек, необходимо следовать рекомендациям, приведенным в инструкции по применению препарата леналидомид в действующей редакции. Дексаметазон следует принимать за 30 минут – 4 часа до введения Кипролиса. Таблица 3. Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазономa Цикл 1 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3 - 7 День 8 День 9 Дни 10 - 14 День 15 День 16 Дни 17 - 21 День 22 Дни 23 - 28 Кипролис (мг/м2) 20 20 - 27 27 - 27 27 - - - Дексаметазон (мг) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - Леналидомид 25 мг в сутки - - Циклы 2 - 12 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3 - 7 День 8 День 9 Дни 10 - 14 День 15 День 16 Дни 17 - 21 День 22 Дни 23 - 28 Кипролис (мг/м2) 27 27 - 27 27 - 27 27 - - - Дексаметазон (мг) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - Леналидомид 25 мг в сутки - - Начиная с 13 цикла Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3 - 7 День 8 День 9 Дни 10 - 14 День 15 День 16 День 17 - 21 День 22 День 23 - 28 Кипролис (мг/м2) 27 27 - - - - 27 27 - - - Дексаметазон (мг) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - Леналидомид 25 мг в сутки - - a Продолжительность инфузии составляет 10 минут и не должна меняться в течение всего периода применения этого режима лечения Кипролис в комбинации с дексаметазоном При применении в комбинации с дексаметазоном Кипролис вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут в течение двух последовательных дней каждую неделю на протяжении трех недель (1, 2, 8, 9, 15 и 16 день), после чего следует 12-дневный перерыв (с 17 по 28 день), как показано в таблице 4. Каждый 28-дневный период считается одним циклом лечения. В 1 и 2 день 1 цикла Кипролис вводится в стартовой дозе, равной 20 мг/м2 (не более 44 мг). Если эта доза хорошо переносится, то на 8 день 1 цикла ее повышают до 56 мг/м2 (не более 123 мг). Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Если Кипролис назначают в комбинации только с дексаметазоном, то последний принимают перорально или вводят внутривенно в дозе 20 мг в 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 день 28-дневного цикла. Дексаметазон следует принимать за 30 минут – 4 часа до введения Кипролиса. Таблица 4. Кипролис в комбинации только с дексаметазономa Цикл 1 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3 - 7 День 8 День 9 Дни 10 - 14 День 15 День 16 Дни 17 - 21 День 22 День 23 Дни 24 - 28 Кипролис (мг/м2) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - - Дексаметазон (мг) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 - Цикл 2 и все последующие циклы Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3 - 7 День 8 День 9 Дни 10 – 14 День 15 День 16 Дни 17 - 21 День 22 День 23 Дни 24 - 28 Кипролис (мг/м2) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - Дексаметазон (мг) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 - a Продолжительность инфузии составляет 30 минут и не должна меняться в течение всего периода применения режима лечения Сочетанная лекарственная терапия Следует рассмотреть вопрос о назначении профилактической противовирусной терапии пациентам, получающим лечение Кипролисом, с целью снижения риска реактивации вируса опоясывающего герпеса. Большинство пациентов, включенных в исследования Кипролиса, проходили профилактическую противовирусную терапию, в связи с чем невозможно рассчитать реальную частоту опоясывающего герпеса у пациентов, получающих Кипролис. Пациентам, получающим лечение Кипролисом в комбинации с дексаметазоном или с леналидомидом и дексаметазоном, рекомендуется назначать профилактику тромбозов, выполняя оценку факторов риска, выявленных у пациента, и его клинического статуса в каждом конкретном случае. При необходимости назначения другой сопутствующей терапии (напр., профилактическое назначение антацидов), следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов леналидомид и дексаметазон в действующих редакциях. Гидратация и мониторинг водно-электролитного баланса Перед инфузиями препарата в течение 1 цикла необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости, что особенно важно для пациентов, входящих в группу высокого риска развития синдрома лизиса опухоли и нефротоксичности. Всем пациентам показан мониторинг с целью выявления признаков гиперволемии, и количество необходимой жидкости должно корректироваться с учетом индивидуальных потребностей пациентов. У пациентов с сердечной недостаточностью, диагностированной до начала лечения, и пациентов, входящих в группу риска развития сердечной недостаточности, общий объем потребляемой жидкости может быть скорректирован в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуемый режим гидратации включает как введение жидкости перорально (30 мл/кг/сут. на протяжении 48 часов до 1 дня 1 цикла), так и внутривенно (от 250 мл до 500 мл раствора для внутривенного введения перед каждой дозой препарата в течение 1 цикла). В случае необходимости после инфузии Кипролиса во время первого цикла пациенту может быть дополнительно введено 250 мл – 500 мл жидкости внутривенно. При необходимости пероральную и/или внутривенную гидратацию продолжают во время последующих циклов. Во время лечения Кипролисом содержание калия в сыворотке крови следует определять один раз в месяц или чаще при наличии клинических показаний, при этом частота выполнения измерений должна зависеть от уровня калия до начала лечения, сочетанной лекарственной терапии (напр., применение лекарственных средств, достоверно повышающих риск развития гипокалиемии) и сопутствующих заболеваний. Рекомендации по модификации дозы Дозу Кипролиса следует корректировать на основании его токсичности. Рекомендуемые меры и изменения режима дозирования представлены в таблице 5.Уровни снижения дозы Кипролиса, указаны в таблице 6. Таблица 5. Модификация дозы во время лечения Кипролисом Гематологическая токсичность Рекомендуемое действие • Абсолютное число нейтрофилов < 0,5 x 109/л (см. раздел «Особые указания») • Прекратить применение препарата - Если абсолютное число нейтрофилов повысится до ? 0,5 x 109/л, продолжить терапию с применением той же дозы • В случае последующего снижения абсолютного числа нейтрофилов до < 0,5 x 109/л, необходимо следовать рекомендациям, указанным выше, и рассмотреть возможность возобновления терапии Кипролисом с применением дозы, которая будет снижена на 1 уровень а • Фебрильная нейтропения • Абсолютное число нейтрофилов < 0,5 x 109/л и температура в ротовой полости > 38,5°C или > 38,0°C по результатам двух последовательных измерений в течение 2 часов • Прекратить применение препарата • Если абсолютное число нейтрофилов вернется к исходным значениям и температура снизится, возобновить терапию в той же дозе • Количество тромбоцитов < 10 x 109/л или появление признаков кровотечений на фоне тромбоцитопении (см. раздел «Особые указания») • Прекратить применение препарата - Если количество тромбоцитов увеличится до ? 10 x 109/л и/или кровотечение будет купировано, лечение продолжают в той же дозе • В случае последующего снижения количества тромбоцитов до < 10 x 109/л, необходимо следовать рекомендациям, указанным выше, и рассмотреть возможность возобновления терапии Кипролисом с применением дозы, которая будет снижена на 1 уровень а Негематологическая токсичность (почечная) Рекомендуемое действие • Креатинин сыворотки в 2 или более раза превышаетисходное значение; или • Клиренс креатинина < 15 мл/мин (или клиренс креатинина снизился до ? 50% исходного значения) или возникла потребность в диализе (см. раздел «Особые указания») • Прекратить применение препарата и продолжать мониторинг функции почек (креатинин сыворотки или клиренс креатинина) - Возобновить терапию Кипролисом после восстановления функции почек до 25% от исходной, рассмотреть возможность снижения дозы на 1 уровень a • Пациентам, получающим диализ во время лечения Кипролисом, препарат следует вводить после диализа Другие проявления негематологической токсичности Рекомендуемое действие • Любые другие проявления негематологической токсичности 3 или 4 степени (см. раздел «Особые указания») • Прекратить применение препарата до тех пор, пока проявления токсичности не будут купированы или не будут восстановлены исходные показатели • Необходимо рассмотреть возможность возобновления терапии с применением во время следующей запланированной инфузии дозы, которая будет снижена на 1 уровень a a Для ознакомления с уровнями снижения дозы, см. таблицу 6 Таблица 6. Уровни снижения дозы Кипролиса, Режим терапии Доза Кипролиса Первое снижение дозы Кипролиса Второе снижение дозы Кипролиса Третье снижение дозы Кипролиса Кипролис, леналидомид и дексаметазон 27 мг/м2 20 мг/м2 15 мг/м2 a — Кипролис и дексаметазон 56 мг/м2 45 мг/м2 36 мг/м2 27 мг/м2 a Примечание: В случае снижения(-й) дозы, продолжительность инфузии Кипролиса остается неизменной a Если симптомы не купируются, лечение Кипролисом следует прекратить Особые категории пациентов Почечная недостаточность Пациенты с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью допускались к участию в исследованиях комбинации Кипролис/дексаметазон, но исключались из исследований комбинации Кипролис/леналидомид. Поэтому было получено ограниченное количество данных по применению Кипролиса в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с клиренсом креатинина (ККр) < 50 мл/мин. Для соответствующего снижения стартовой дозы леналидомида у пациентов с нарушениями функции почек, выявленными до начала лечения, необходимо следовать рекомендациям, приведенным в инструкции по применению препарата леналидомид. Согласно имеющимся фармакокинетическим данным, пациентам, которые страдают легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или находятся на диализе, коррекции стартовой дозы Кипролиса не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако в клинических исследованиях фазы 3 частота нежелательных явлений, связанных с острой почечной недостаточностью, была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, по сравнению с пациентами с более высоким исходным клиренсом креатинина. Необходимо выполнить оценку функции почек перед началом терапии и в дальнейшем оценивать показатели функции почек как минимум раз месяц или так часто, как предусмотрено в клинических рекомендациях, особенно важное значение такой мониторинг имеет для пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина (ККр < 30 мл/мин). В случае выявления токсичности терапии, необходимо соответствующим образом скорректировать дозу (см. таблицу 5). Было получено ограниченное количество данных об эффективности и безопасности препарата у пациентов с исходным клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Поскольку диализный клиренс Кипролиса не изучался, это лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа. Печеночная недостаточность Пациенты с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не включались в исследования применения Кипролиса в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном. Фармакокинетика Кипролиса не изучалась у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Согласно имеющимся фармакокинетическим данным, пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции стартовой дозы Кипролиса не требуется. Однако у пациентов с исходной легкой или умеренной печеночной недостаточностью, была зафиксирована более высокая частота патологических изменений функции печени, нежелательных явлений ? 3 степени и серьезных нежелательных явлений, чем у пациентов с нормальной функцией печени (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетические свойства»). Перед началом лечения пациентам необходимо провести определение активности ферментов печени и содержания билирубина, в дальнейшем данное исследование следует выполнять один раз в месяц в течение всего курса лечения карфилзомибом, вне зависимости от исходных показателей. В случае выявления токсичности терапии, необходимо соответствующим образом скорректировать дозу (см. таблицу 5). Особое внимание следует уделять пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку в данной популяции пациентов было получено очень ограниченное количество данных об эффективности и безопасности препарата. Пациенты пожилого возраста В целом, в клинических исследованиях частота нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность) была выше в подгруппе пациентов в возрасте ? 75 лет, по сравнению с пациентами < 75 лет (см. раздел «Особые указания»). Популяция педиатрических пациентов Безопасность и эффективность Кипролиса у педиатрических пациентов не установлены. Данных получено не было. Способ применения Кипролис вводится внутривенно. При режиме дозирования 20/27 мг/м2 продолжительность инфузии составляет 10 минут. При режиме дозирования 20/56 мг/м2 продолжительность инфузии составляет 30 минут. Болюсное введение Кипролиса не допускается. Непосредственно перед введением Кипролиса и сразу же после завершения инфузии инфузионную систему следует промыть раствором хлорида натрия или 5%-ным раствором глюкозы для инъекций. Кипролис нельзя смешивать или вводить вместе с другими лекарственными средствами. Для ознакомления с инструкциями по восстановлению раствора перед введением лекарственного средства см. раздел «Особые меры предосторожности при утилизации и обращении с препаратом».

- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав». - женщины период грудного вскармливания (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»). Поскольку Кипролис применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, для получения информации о дополнительных противопоказаниях терапии следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов.

Обзор профиля безопасности В число наиболее серьезных нежелательных реакций, которые могут развиться во время лечения Кипролисом, входят: кардиотоксичность, легочная токсичность, легочная гипертензия, одышка, артериальная гипертензия, в том числе гипертонический криз, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, тромбоцитопения, гепатотоксичность, СЗОЭ и ТТП / ГУС. В клинических исследованиях Кипролиса кардиотоксичность и одышка обычно развивались на ранних этапах терапии Кипролисом (см. раздел «Особые указания»). Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникавшими у > 20% пациентов) были: анемия, утомляемость, диарея, тромбоцитопения, тошнота, гипертермия, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и периферические отеки. Начальная доза карфилзомиба, равная 20 мг/м2, затем повышалась до 27 мг/м2 в Исследовании PX-171-009 и до 56 мг/м2 в Исследовании 2011-003 (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Результаты сравнения нежелательных реакций, развившихся в группе Кипролиса и дексаметазона (Kd) исследования 2011-003, с таковыми в группе Кипролиса, леналидомида и дексаметазона (KRd) исследования РХ-171-009 указывают на то, что потенциальная дозозависимая связь может иметь место в случае со следующими нежелательными реакциями: сердечная недостаточность (Kd 8,2%, KRd 6,4%), одышка (Kd 30,9%, KRd 22,7%), артериальная гипертензия (Kd 25,9%, KRd 15,8%) и легочная гипертензия (Kd 1,3%, KRd 0,8%). Перечень нежелательных реакций Нежелательные реакции представлены ниже с распределением по классам систем органов и категориям частоты (таблица 7). Категории частоты определялись на основании общей частоты, указанной для каждой нежелательной реакции в объединенном наборе данных из клинических исследований (n = 2044). В каждом классе систем органов и в каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Таблица 7. Перечень нежелательных реакций Класс систем органов MedDRA Очень часто (? 1/10) Часто (? 1/100 - < 1/10) Нечасто (? 1/1 000 - < 1/100) Редко (? 1/10 000 - < 1/1 000) Инфекционные и паразитарные заболевания Пневмония Инфекции дыхательных путей Назофарингит Сепсис Грипп Инфекции мочевыводящих путей Бронхит Вирусные инфекции Ринит Легочные инфекции Нарушения со стороны иммунной системы: Лекарственная гиперчувствительность Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Нейтропения Анемия Лимфопения Фебрильная нейтропения Лейкопения ГУС ТТП Тромботическая микроангиопатия Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гипокалиемия Гипергликемия Снижение аппетита Дегидратация Гиперкалиемия Гипомагниемия Гипонатриемия Гиперкальциемия Гипокальциемия Гипофосфатемия Гиперурикемия Гипоальбуминемия Синдром лизиса опухоли Нарушения психики Бессонница Тревога Нарушения со стороны нервной системы Головокружения Периферическая нейропатия Головная боль Парестезии Гипестезия Внутричерепные кровоизлияния Острое нарушение мозгового кровообращения СЗОЭ Нарушения со стороны органа зрения Катаракта Нечеткое зрение Нарушения со стороны органа слуха и равновесия Звон в ушах Нарушения со стороны сердца Сердечная недостаточность Фибрилляция предсердий Тахикардия Учащенное сердцебиение Остановка сердца Инфаркт миокарда Ишемия миокарда Снижение фракции выброса Перикардит Экссудативный перикардит Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипертензия Тромбоз глубоких вен Гипотензия Приливы Гипертонический криз Кровоизлияния Осложненный гипертонический криз Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка Кашель Тромбоэмболия легочной артерии Отек легких Кровотечения из носа Боль в ротоглотке Дисфония Свистящее дыхания Легочная гипертензия ОРДС Острая дыхательная недостаточность Легочные кровотечения Интерстициальная болезнь легких Пневмонит Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Рвота Диарея Запор Боль в животе Тошнота Диспепсия Зубная боль Гастроинтестинальные кровотечения Перфорация желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение активности аланинаминотрансферазы Повышение активности аспартатаминотрансферазы Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы Гипербилирубинемия Печеночная недостаточность Холестаз Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь Зуд Эритема Усиленное потоотделение Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в спине Артралгия Боль в конечностях Мышечные спазмы Скелетно-мышечные боли Скелетно-мышечные боли в груди Боль в костях Миалгия Мышечная слабость Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Повышение содержания креатинина в крови Острая почечная недостаточность Почечная недостаточность Нарушения функции почек Снижение почечного клиренса креатинина Общие нарушения и нарушения в месте введения: Инфузионные реакции Гипертермия Периферические отеки Астения Утомляемость Боль в груди Боль Реакции в месте введения Озноб Полиорганная недостаточность Лабораторные и инструментальные данные Повышение концентрации с-реактивного белка Повышение содержания мочевой кислоты в крови Описание отдельных нежелательных реакций Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда В клинических исследованиях Кипролиса сердечная недостаточность была выявлена примерно у 7% пациентов (степень тяжести ? 3 отмечалась у < 5%), инфаркт миокарда был диагностирован примерно у 2% пациентов (степень тяжести ? 3 отмечалась у < 1,5%), а ишемия миокарда развилась примерно у 1% пациентов (степень тяжести ? 3 отмечалась у < 1%). Эти нежелательные явления обычно регистрировались на ранних этапах терапии Кипролисом (< 5 циклов). Для ознакомления с информацией о ведении пациентов с кардиологическими нарушениями, возникшими на фоне лечения Кипролисом, см. раздел «Особые указания». Одышка Одышка была выявлена примерно у 30% участников клинических исследований Кипролиса. Большинство нежелательных реакций, связанных с одышкой, были несерьезными (степень тяжести ? 3 отмечалась у < 5% пациентов), корригируемыми и лишь в редких случаях приводили к прекращению лечения. Такие нежелательные реакции чаще всего развивались на ранних этапах терапии (< 3 циклов). Для ознакомления с информацией о ведении пациентов с одышкой, возникшей на фоне лечения Кипролисом, см. раздел «Особые указания». Артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы Были зарегистрированы случаи развития гипертонических кризов (неосложненных и осложненных) после применения Кипролиса. Некоторые из этих нарушений имели смертельный исход. В клинических исследованиях нежелательные явления, связанные с артериальной гипертензией, были выявлены примерно у 20% пациентов и примерно у 6% пациентов развились нежелательные явления ? 3 степени, хотя гипертонический криз был диагностирован у < 0,5% пациентов. Частота нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, не различалась у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе и пациентов, ранее не страдавших этим заболеванием. Для ознакомления с информацией о ведении пациентов с артериальной гипертензией, развившейся на фоне лечения Кипролисом, см. раздел «Особые указания». Тромбоцитопения Тромбоцитопения была зарегистрирована примерно у 40% участников клинических исследований с Кипролисом и примерно у 20% развилась тромбоцитопения ? 3 степени. Кипролис вызывает тромбоцитопению путем подавления отшнуровки тромбоцитов от мегакариоцитов, что приводит к классической циклической тромбоцитопении, при которой количество тромбоцитов опускается до минимального уровня на 8 или 15 день каждого 28 дневного цикла и которая обычно ассоциирована с восстановлением исходного количества тромбоцитов к началу следующего цикла. Для ознакомления с информацией о ведении пациентов с тромбоцитопенией, развившейся на фоне лечения Кипролисом, см. раздел «Особые указания». Венозные тромбоэмболические осложнения У пациентов, получавших Кипролис, были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии со смертельным исходом (см. раздел «Особые указания»). В двух исследованиях фазы 3 общая частота венозных тромбоэмболических осложнений была выше в группах Кипролиса. В исследовании РХ-171-009 частота таких осложнений равнялась 15,3% в группе KRd и 9,0% в группе Rd. Венозные тромбоэмболические нарушения ? 3 степени были зарегистрированы у 5,6% пациентов, получавших KRd, и 3,9% пациентов, получавших Rd. В исследовании 2011 003 частота венозных тромбоэмболических нарушений равнялась 10,6% в группе Kd и 3,1% в группе бортезомиба и дексаметазона (Vd). Венозные тромбоэмболические нарушения ? 3 степени развились у 3,0% пациентов группы Kd и у 1,5% пациентов группы Vd. Печеночная недостаточность Случаи печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, были зарегистрированы у < 1% участников клинических исследований с Кипролисом. Для ознакомления с информацией о ведении пациентов с гепатотоксичностью, развившейся на фоне лечения Кипролисом, см. раздел «Особые указания». Периферическая нейропатия В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, в рамках которого комбинация Кипролиса, вводимого в виде инфузии продолжительностью 30 минут в дозе 20/56 мг/м2, и дексаметазона (Kd, n = 464) сравнивалась с комбинацией бортезомиба и дексаметазона (Vd, n = 465), периферическая нейропатия ? 2 степени была выявлена у 6% пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, получавших режим терапии Kd, и у 32% пациентов, получавших режим терапии Vd. Другие особые категории пациентов Пожилые пациенты (? 75 лет) В целом, частота определенных нежелательных явлений (включая нарушения сердечного ритма, сердечную недостаточность (см. раздел «Особые указания»), одышку, лейкопению и тромбоцитопению) в клинических исследованиях Кипролиса была выше в подгруппе пациентов в возрасте от 75 лет и старше, по сравнению с пациентами младше 75 лет. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях После регистрации лекарственного средства важно сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях, поскольку получение такого рода информации позволяет продолжать контролировать баланс соотношения преимущества/риски препарата. Лица, занятые в сфере здравоохранения, должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальные системы оповещения регуляторных органов, в РГП на ПХВ “Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники”.

Поскольку Кипролис применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо ознакомиться с инструкциями по применению лекарственных средств. Учитывая, что в комбинации с Кипролисом может назначаться леналидомид, особое внимание следует уделить требованиям в отношении предотвращения наступления беременности во время терапии леналидомидом и выполнения тестов на беременность (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»). Нарушения со стороны сердца После применения Кипролиса имели место случаи развития или усугубления сердечной недостаточности (напр., застойная сердечная недостаточность, отек легких и снижение фракции выброса), ишемии миокарда и инфарктов миокарда. Был зарегистрирован случай смерти по причине остановки сердца, произошедшей в тот же день, когда пациент получил инфузию Кипролиса, а также сообщалось о смертельных исходах, вызванных сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда. Перед введением препарата в течение первого цикла необходимо обеспечивать адекватное потребление жидкости, но, при этом, в обязательном порядке необходимо также следить за состоянием пациентов, особенно входящих в группу риска сердечной недостаточности, с целью выявления признаков гиперволемии. У пациентов с сердечной недостаточностью, диагностированной до начала лечения, и пациентов, входящих в группу риска развития сердечной недостаточности, общий объем потребляемой жидкости может быть скорректирован в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития кардиологических нарушений 3 или 4 степени тяжести, терапию Кипролисом прекращают до их купирования, а затем рассматривают вопрос о возобновлении терапии с применением дозы, сниженной на 1 уровень, на основании результатов оценки пользы и риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Риск сердечной недостаточности повышается у пациентов пожилого возраста (? 75 лет). Пациенты с сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), недавно перенесенным инфарктом миокарда и нарушениями проводимости, не контролируемыми лекарственными средствами, не допускались к участию в клинических исследованиях. Такие пациенты могут подвергаться более высокому риску кардиологических осложнений. Пациентам с признаками или симптомами сердечной недостаточности класса III или IV по шкале NYHA, недавно перенесенным инфарктом миокарда (в предшествующие 4 месяца) или неконтролируемой стенокардией или аритмией перед началом лечения Кипролисом показано всестороннее медицинское обследование. В рамках такого обследования необходимо получить информацию, которая позволит оптимизировать подход к ведению больного с уделением особого внимания артериальному давлению и поддержанию водного баланса. В дальнейшем лечение этих пациентов следует проводить с соблюдением всех мер предосторожности и под строгим наблюдением. Изменения на электрокардиограмме В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT. Вероятности влияния Кипролиса на интервал QT исключать нельзя (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Легочная токсичность У пациентов, получавших Кипролис, были зарегистрированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), острой дыхательной недостаточности и острых диффузных инфильтративных болезней легких, таких как пневмонит и интерстициальная болезнь легких. Некоторые из этих нарушений имели смертельный исход. В случае выявления легочной токсичности, необходимо выполнить оценку состояния пациента и прекратить применение Кипролиса до восстановления состояния пациента, после чего решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов анализа пользы и риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Легочная гипертензия Были получены сообщения о выявлении во время лечения Кипролисом легочной гипертензии, в некоторых случаях со смертельным исходом. При подозрении на данное заболевание пациенту показано соответствующее обследование. В случае подтверждения легочной гипертензии следует прекратить применение Кипролиса до тех пор, пока функция легких не восстановится до исходного уровня, а затем рассмотреть вопрос о возобновлении терапии Кипролисом на основании результатов оценки пользы и риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одышка У пациентов, получавших лечение Кипролисом, часто появлялись жалобы на одышку. Пациенту с одышкой показано обследование с целью исключения кардиопульмональных осложнений, включая сердечную недостаточность и легочные синдромы. В случае развития одышки 3 или 4 степени тяжести применение Кипролиса прекращают до тех пор, пока одышка не купируется или параметры дыхания не восстановятся до исходного уровня, после чего рассматривают вопрос и возобновлении терапии Кипролисом на основании результатов оценки пользы и риска (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»). Артериальная гипертензия На фоне применения Кипролиса были зарегистрированы случаи артериальной гипертензии, включая гипертонический криз и осложненный гипертонический криз, которые иногда имели смертельный исход. Всем пациентам показан регулярный осмотр с целью выявления артериальной гипертензии и назначения лечения, если в этом возникнет необходимость. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать, дозу Кипролиса необходимо снизить. В случае диагностирования гипертонического криза применение Кипролиса прекращают до тех пор, пока показатели артериального давления не восстановятся до исходного уровня, после чего рассматривают вопрос и возобновлении терапии Кипролисом на основании результатов оценки пользы и риска (см. раздел «Способ применения и дозы»). Острая почечная недостаточность Были получены сообщения о случаях острой почечной недостаточности у пациентов, которые проходили лечение Кипролисом. Острая почечная недостаточность чаще диагностировалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой на поздней стадии, получавших монотерапию Кипролисом. В клинических исследованиях фазы 3 частота нежелательных явлений, связанных с острой почечной недостаточностью, была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, по сравнению с пациентами с более высоким исходным клиренсом креатинина. У большинства пациентов клиренс креатинина не изменялся с течением времени. Показатели функции почек необходимо измерять хотя бы раз месяц или так часто, как это предусмотрено п клиническими рекомендациями, особенно важное значение такой мониторинг имеет для пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина. В случае необходимости препарат начинают вводить в сниженной дозе или отменяют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром лизиса опухоли У пациентов, получавших Кипролис, были зарегистрированы случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО), в том числе со смертельным исходом. Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой следует принять во внимание более высокую степень риска СЛО. В течение первого цикла перед введением Кипролиса необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости и, в случае необходимости, гидратацию следует продолжать во время последующих циклов (см. раздел «Способ применения и дозы»). При лечении пациентов, входящих с группу высокого риска СЛО, следует рассмотреть вопрос о назначении лекарственных средств, снижающих содержание мочевой кислоты. Во время терапии пациентам показан мониторинг с целью выявления СЛО, который также подразумевает регулярное измерение содержания электролитов в сыворотке крови. В случае постановки э диагноза СЛО следует назначить соответствующее лечение и прекратить применение Кипролиса до тех пор, пока СЛО не будет купирован (см. раздел «Способ применения и дозы»). Инфузионные реакции На фоне применения Кипролиса были зарегистрированы случаи инфузионных реакций, в том числе угрожающих жизни. Симптомы таких реакций могут включать повышение температуры, озноб, артралгию, миалгию, приливы крови к лицу, отек лица, рвоту, слабость, затрудненное дыхание, артериальную гипотензию, обморок, чувство стеснения в груди и стенокардию. Инфузионные реакции могут развиваться сразу же после введения Кипролиса или в течение вплоть до 24 часов после инфузии. Для снижения частоты и тяжести таких реакций перед введением Кипролиса пациентам должен вводиться дексаметазон (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кровотечения и тромбоцитопения У пациентов, получавших лечение Кипролисом, были зарегистрированы случаи кровотечений (напр., гастроинтестинальных, легочных и внутричерепных), которые зачастую были связаны с тромбоцитопенией. Некоторые из таких кровотечений имели смертельный исход (см. раздел «Побочные действия»). Для тромбоцитопении, вызываемой Кипролисом, характерно уменьшение количества тромбоцитов до минимального уровня на 8 или 15 день каждого 28-дневного цикла и восстановление исходного количества тромбоцитов к началу следующего цикла (см. раздел «Побочные действия»). Во время лечения Кипролисом необходимо более частое определение количества тромбоцитов. В случае необходимости препарат вводят в сниженной дозе или отменяют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Венозный тромбоз У пациентов, получавших Кипролис, были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии со смертельным исходом. Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболии, в том числе с тромбозом в анамнезе, показан тщательный мониторинг. Необходимо минимизировать все модифицируемые факторы риска (напр., курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Также следует с осторожностью подходить к сочетанному применению других препаратов, которые могут повысить риск тромбоза (напр., средства для стимуляции эритропоэза или препараты гормонозаместительной терапии). Пациенту и лечащему врачу рекомендуется проявлять бдительность в отношении признаков и симптомов тромбоэмболии. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что в случае развития таких симптомов, как затрудненное дыхание, боль в груди, кровохарканье, отеки на руках или ногах, или боль в конечностях, они должны обратиться за медицинской помощью. Следует рассмотреть вопрос о назначении профилактики тромбоза, в каждом конкретном случае выполнив оценку пользы и риска. Гепатотоксичность Сообщалось о случаях развития гепатотоксичности, в том числе со смертельным исходом. Кипролис может вызывать повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (см. раздел «Побочные действия»). В случае необходимости препарат вводят в сниженной дозе или отменяют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом лечения пациентам должен быть проведен анализ на определение активности ферментов печени и содержания билирубина и в дальнейшем данное обследование з следует выполнять один раз в месяц в течение всего курса лечения карфилзомибом, вне зависимости от исходных показателей. Тромботическая микроангиопатия У пациентов, получавших Кипролис, были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС). Некоторые из этих нарушений имели смертельный исход. Необходимо мониторирование на появления признаков и симптомов ТТП/ГУС. При подозрении на этот диагноз следует прекратить применение Кипролиса и обследовать пациента на возможную ТТП/ГУС. Если диагноз ТТП/ГУС не подтвердился, терапию Кипролисом можно возобновить. Безопасность повторного назначения терапии Кипролисом пациентам, перенесшим ТТП/ГУС, не установлена. Синдром задней обратимой энцефалопатии У пациентов, получавших Кипролис, были зарегистрированы случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). СЗОЭ, который ранее носил название синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), представляет собой редкое неврологическое расстройство, которое, наряду с артериальной гипертензией, может проявляться судорогами, головной болью, вялостью, спутанностью сознания, слепотой, измененным состоянием сознания и другими зрительными и неврологическими нарушениями, а для подтверждения этого диагноза выполняется нейровизуализация. При подозрении на СЗОЭ применение Кипролиса следует прекратить. Безопасность повторного назначения терапии Кипролисом пациентам, перенесшим СЗОЭ, не установлена. Контрацепция Женщины репродуктивного возраста (и/или их партнеры) должны использовать эффективные методы контрацепции во время всего курса лечения и в течение одного месяца после его завершения. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения в том случае, если их партнерша беременна или способна к зачатию, но не пользуется эффективными средствами контрацепции (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»). Карфилзомиб может снижать эффективность оральных контрацептивов (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Содержание натрия Данное лекарственное средство содержит 0,3 ммоля (7 мг) натрия на мл восстановленного раствора. Это следует принимать во внимание при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролируемым потреблением натрия. Фертильность, беременность и лактация Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин Женщины репродуктивного возраста (и/или их партнеры) должны использовать эффективные методы контрацепции во время всего курса лечения и в течение одного месяца после его завершения. Нельзя исключать вероятность того, что на фоне терапии карфилзомибом может снизиться эффективность оральных контрацептивов (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Кроме того, в связи с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений при применении карфилзомиба женщины должны избегать применения гормональных контрацептивов, которые ассоциированы с риском тромбоза во время лечения карфилзомибом (см. разделы «Особые указания» и «Побочные действия»). Если пациентка принимает оральные контрацептивы или использует другой гормональный метод контрацепции, ассоциированный с риском тромбоза, ей следует подобрать другое эффективное средство контрацепции. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и еще в течение 3 месяцев после его завершения в том случае, если их партнерша беременна или способна к зачатию, но не пользуется эффективными средствами контрацепции. Беременность Клинических данных по применению карфилзомиба у беременных женщин получено не было. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Механизм действия Кипролиса позволяет предполагать, что препарат может нанести вред плоду в случае применения во время беременности. Кипролис можно применять во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения оправдывает возможный риск для плода. Если Кипролис назначается беременной женщине или беременность наступает во время применения этого лекарственного средства, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. Леналидомид представляет собой структурный аналог талидомида. Талидомид – это активное вещество, достоверно обладающее тератогенным действием при применении у людей, которое вызывает тяжелые и угрожающие жизни пороки развития. В случае применения леналидомида во время беременности можно ожидать развития тератогенных эффектов. Условия Программы по предотвращению беременности, предусмотренной для леналидомида, должны выполняться всеми пациентками, за исключением случаев существования убедительных доказательств того, что пациентка не способна зачать ребенка. Соответствующая информация представлена в инструкции по применению препарата леналидомид в действующей редакции. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли карфилзомиб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Учитывая фармакологические свойства препарата, нельзя исключать риска для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому женщинам, получающим Кипролис, в качестве меры предосторожности запрещено кормить детей грудью во время всего курса лечения и в течение по меньшей мере 2 дней после его завершения. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Кипролис оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с оборудованием. Наблюдались такие нежелательные явления, как утомляемость, головокружения, обмороки, затуманенное зрение, сонливость и/или снижение кровяного давления. Пациентам, получающим лечение Кипролисом, следует рекомендовать не садиться за руль и не работать с оборудованием в случае появления какого-либо из этих симптомов. Несовместимость Поскольку исследования совместимости не проводились, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Кипролис в виде порошка для приготовления раствора для инфузий нельзя смешивать с раствором хлорида натрия для инъекций концентрацией 9 мг/мл (0,9%). Особые меры предосторожности при утилизации и обращении с препаратом Восстановление раствора и подготовка к внутривенному введению Флакон с Кипролисом не содержит противомикробных консервантов и предназначен исключительно для однократного использования. Следует соблюдать соответствующие правила асептики. Восстановленный раствор содержит карфилзомиб в концентрации 2 мг/мл. Перед восстановлением раствора полностью прочтите инструкцию по его приготовлению. 1. Непосредственно перед использованием достаньте флакон из холодильника. 2. Рассчитайте дозу (мг/м2) и количество флаконов Кипролиса, которое вам потребуется, на основании исходной ППТ пациента. Пациенты с ППТ более 2,2 м2 должны получать дозу, предусмотренную для ППТ, равной 2,2 м2. В случае изменения веса во время лечения на ? 20%, корректировки дозы не требуется. 3. Для восстановления раствора с соблюдением правил асептики можно использовать только иглы размера 21G или больше (иглы с внешним диаметром 0,8 мм или меньше). В каждый флакон медленно введите 15 мл (для флаконов дозировкой 30 мг) или 29 мл (для флаконов дозировкой 60 мг) стерильной воды для инъекций через прокол в крышке, направляя струю раствора по ВНУТРЕННЕЙ СТЕНКЕ ФЛАКОНА с целью минимизации пенообразования. 4. Аккуратно и медленно прокручивайте и/или переворачивайте флакон в течение приблизительно 1 минуты или до полного растворения содержимого. ФЛАКОН НЕЛЬЗЯ ВСТРЯХИВАТЬ. Если образовалась пена, дайте раствору отстояться, т.е. подождите, пока пена не исчезнет (примерно 5 минут) и раствор не станет прозрачным. 5. Перед введением препарата осмотрите раствор на предмет выявления нерастворенных частиц и изменения цвета. После восстановления препарат должен представлять собой прозрачный бесцветный или желтоватый раствор, и в том случае, если раствор изменил цвет или содержит нерастворенные частицы, вводить раствор нельзя. 6. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, необходимо утилизировать. 7. По желанию Кипролис можно ввести с помощью инфузионного пакета. 8. В случае использования инфузионного пакета для набора рассчитанной дозы из флакона следует использовать только иглы размера 21G или больше (иглы с внешним диаметром 0,8 мм или меньше). Набранную дозу затем разводят в инфузионном пакете объемом 50 или 100 мл, содержащем 5%-ный раствор глюкозы для инъекций. Утилизация Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Симптомы: озноб, артериальная гипотензия, почечная недостаточность, тромбоцитопения и лимфопения. Лечение: Специфический антидот, который может быть назначен при передозировке карфилзомиба, неизвестен. В случае передозировки пациенту показано наблюдение, в частности на предмет развития нежелательных реакций Кипролиса, перечисленных в разделе «Побочные действия».

Метаболизм карфилзомиба в основном осуществляется под воздействием пептидазы и эпоксидгидролазы, следовательно, одновременное применение ингибиторов и индукторов системы цитохрома Р450 не должно оказывать влияния на фармакокинетический профиль карфилзомиба. Исследования in vitro показали, что карфилзомиб не индуцирует фермент CYP3A4 в культивированных гепатоцитах человека. Клиническое исследование, в котором для оценки влияния карфилзомиба в дозе 27 мг/м2 (в виде инфузии продолжительностью 2 – 10 минут), на фермент CYP3A использовался пероральный мидазолам, продемонстрировало, что фармакокинетика мидазолама не изменяется при одновременном применении карфилзомиба, что указывает на то, что карфилзомиб не должен подавлять метаболизм субстратов CYP3A4/5 и не является индуктором CYP3A4 в организме человека. Доза, равная 56 мг/м2, в аналогичных клинических исследованиях не изучалась. Тем не менее, пока не было установлено, оказывает ли карфилзомиб в терапевтических концентрациях индуцирующее действие на CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6. При сочетанном применении карфилзомиба с лекарственными средствами, являющимися субстратами этих ферментов, в число которых входят, например, оральные контрацептивы, следует соблюдать меры предосторожности. Во время лечения необходимо использовать эффективные методы предотвращения наступления беременности (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация») и инструкцию по применению препарата леналидомид в действующей редакции), поэтому пациентки, принимающие оральные контрацептивы, должны выбрать альтернативный метод эффективной контрацепции. Карфилзомиб не ингибирует ферменты CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6 в условиях in vitro, поэтому не ожидается, что он окажет ингибирующее воздействие на экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов. Карфилзомиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но не белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако, учитывая, что Кипролис вводится внутривенно и подвергается интенсивному метаболизму, маловероятно, что ингибиторы или индукторы P-gp или BCRP могут повлиять на фармакокинетический профиль карфилзомиба. В условиях in vitro при применении концентрации 3 мкМ, которая ниже ожидаемой после введения терапевтических доз, карфилзомиб на 25% подавляет эффлюксный транспорт субстрата P-gp – дигоксина. При сочетанном применении карфилзомиба с субстратами P-gp (напр., дигоксин, колхицин) следует соблюдать меры предосторожности. В условиях in vitro карфилзомиб ингибирует ОАТР1В1, при этом концентрация полумаксимального ингибирования IC50 = 2,01 мкМ, но не было установлено, способен ли карфилзомиб на системном уровне ингибировать другие транспортеры, такие как OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 и BSEP. Карфилзомиб не оказывает ингибирующего действия на человеческий фермент UGT2B7, но подавляет активность человеческого UGT1A1 с IC50, равной 5,5 мкМ. Тем не менее, принимая во внимание быстрое выведение карфилзомиба и в особенности быстрое снижение его системной концентрации через 5 минут после завершения инфузии, риск клинически значимых взаимодействий с субстратами OATP1B1 и UGT1A1 вероятно является низким.

Хранить при температуре 2°С - 8°C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Условия хранения после восстановления раствора описаны в разделе «Срок хранения».

Флакон с порошком 3 года Восстановленный раствор Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора во флаконе, шприце или инфузионном пакете сохраняется в течение 24 часов при температуре 2°С – 8°С и в течение 4 часов при температуре 25°С. Интервал между восстановлением раствора и его введением не должен превышать 24 часов. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу же после приготовления, то лицо, намеревающееся его использовать, самостоятельно несет ответственность за сроки и условия хранения не более 24 часов при температуре от 2°С до 8°С.

По рецепту