Тромборель

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг

Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Клопидогрел. Код АТХ В01АС04

Фармакокинетика Всасывание Клопидогрел быстро всасывается после однократных и повторных пероральных доз 75 мг в сутки. Средние значения максимальной концентрации неизмененного Клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после разовой пероральной дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу его абсорбция составляет примерно 50%. Распределение Клопидогрел и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98% и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций. Биотрансформация Клопидогрел широко метаболизируется в печени. In vitro и in vivo Клопидогрел метаболизируется двумя путями: один осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу Клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов) и второй путь осуществляется с помощью изоверменов цитохромами P450. Первоначально Клопидогрел метаболизируется в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита Клопидогрела - тиольного производного Клопидогрела. Активный метаболит образуется, главным образом, с помощью CYP2C19 и с участием нескольких других ферментов CYP, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя тем самым агрегацию тромбоцитов. Cmax активного метаболита в два раза выше после однократного приема дозы Клопидогрела в 300 мг, как и после четырех дней поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается примерно через 30-60 минут после дозирования. Выведение После пероральной дозы 14 C-меченого Клопидогрела примерно 50% радиоактивности выделяется из организма через почки с мочой и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник с каловыми массами, через 120 часов после приема внутрь. После однократной пероральной дозы 75 мг Клопидогрел период полувыведения составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного введения. Особые популяции Фармакокинетика активного метаболита Клопидогрела у особых групп пациентов неизвестна. Пациенты с нарушением функции почек После повторных приемов Клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл / мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%), по сравнению со здоровыми добровольцами, однако,удлинение времени кровотечения было аналогично тому, как у здоровых добровольцев, получавших Клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Так же, клиническая толерантность была хорошей у всех пациентов. Пациенты с нарушением функции печени После ежедневных доз 75 мг Клопидогрела в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогично тому, что наблюдалось у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения также было сопоставимо в обеих группах. Расовая принадлежность Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, которые приводят к промежуточному и слабому метаболизму CYP2C19, отличается в зависимости от расы / этнической принадлежности. Имеются только ограниченные данные об их распространенности для азиатской расы, что не позволяет оценить значения клинического проявления генотипирования данного изофермента CYP. Фармакодинамика Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен метаболизироваться ферментами CYP450 для получения активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит Клопидогрела избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором P2Y12 тромбоцитов и последующей АДФ-опосредованной активацией комплекса гликопротеина GPIIb/IIIa, тем самым приводя к подавлению агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию выявляемые тромбоциты влияют на оставшуюся срок их жизни (приблизительно 7-10 дней), и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, согласующейся с оборотом тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, индуцированная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью высвобожденного АДФ. Поскольку активный метаболит образуется ферментами CYP450, одни из которых являются полиморфными или подвержены ингибированию другими лекарственными средствами, не у всех пациентов будут возникать адекватное ингибирование тромбоцитов. При ежедневном приеме дозы 75 мг в сутки отмечалось значительное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с первого дня; которое увеличивалось постепенно и достигало устойчивого состояния между 3 и 7 днем. В равновестном состоянии средний уровень ингибирования, наблюдаемый с дозой 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям, как правило, в течение 5 дней после прекращения лечения.

Предотвращение атеротромботических осложнений Тромборель показан: • Взрослым пациентам, страдающим инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или хронической периферической артериальной болезнью. • Взрослым пациентам, страдающим острым коронарным синдромом: - острый коронарный синдром сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациенты, подвергшиеся стентированию при чрескожном коронарном вмешательстве, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК). - острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST, в сочетании с АСК у пациентов, прошедших медицинское лечение и допущенных до тромболитической терапии. Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий Взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска развития сосудистых осложнений, не подходят для лечения антагонистами витамина К (АВК); имеющим низкий риск кровотечения, клопидогрел назначают в комбинации с АСК для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт.

Дозировка: • Взрослые и пожилые люди Клопидогрел следует назначать в виде разовой суточной дозы 75 мг. Для пациентов с острым коронарным синдромом: - Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом следует начинать с разовой дозы насыщения 300 мг, а затем продолжать приём 75 мг один раз в день (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) 75 мг-325 мг в день). Поскольку более высокие дозы АСК были связаны с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Поддержка данных клинических испытаний составляет до 12 месяцев, а максимальная польза наблюдается через 3 месяца. - Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST: клопидогрел следует назначать в виде разовой суточной дозы 75 мг, с начальной дозой насыщения 300 мг в комбинации с АСК и в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет клопидогрел следует начинать без дозы насыщения. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение как минимум четырёх недель. Преимущество комбинации клопидогрела с АСК за четыре недели не изучалось в данном контексте. Для пациентов с фибрилляцией предсердий клопидогрел следует назначать в виде разовой суточной дозы 75 мг. Приём АСК (75-100 мг в день) следует начинать и продолжать в сочетании с клопидогрелом. Если доза пропущена: - В течение менее 12 часов после регулярного запланированного времени: пациенты должны немедленно принять дозу, а затем принимать следующую дозу в регулярное запланированное время. - Более 12 часов: пациенты должны принять следующую дозу в регулярное запланированное время и не должны удваивать дозу. • Педиатрическая популяция Отсутствует опыт применения препарата у детей. • Почечная недостаточность Терапевтический опыт у пациентов с почечной недостаточностью ограничен. • Печёночная недостаточность Терапевтический опыт ограничен у пациентов с умеренной печёночной болезнью, у которых может быть геморрагический диатез. Способ применения Для перорального применения (для приёма внутрь) Можно принимать с едой или вне приёма пищи.

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ - тяжёлое нарушение функции печени - острое патологическое кровотечение, такое как язвенная болезнь или внутричерепное кровоизлияние.

Часто (?1/100, ?1/10) - гематома и травматический ушиб - носовое кровотечение - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия - кровотечение в месте пункции Нечасто (?1/1000,<1/100) - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия - внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом, особенно у людей пожилого возраста), головная боль, парестезия, головокружение - кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное) - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм - сыпь, зуд, подкожное кровоизлияние (пурпура) - гематурия - удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов Редко (?1/10000, <1/1000) - нейтропения, в т.ч. тяжёлая - вертиго (вестибулярное головокружение) - ретроперитонеальное кровотечение - гинекомастия Очень редко (<1/10000) - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции - галлюцинации, спутанность сознания - нарушения вкусового восприятия - тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия - кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония - желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит - острая печёночная недостаточность, гепатит, отклоняющиеся от нормы биохимические показатели функции печени - буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализированный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, вызванный приемом лекарств синдром повышенной чувствительности, лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай - скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови - лихорадка Частота неизвестна - развившаяся в результате перекрестной реактивности повышенная чувствительность к тиенопиридиновым препаратам, таким, как тиклопидин и прасугрел. Репортирование о подозрениях на нежелательные реакции Репортирование заподозренных нежелательных реакций является важным и после регистрации препарата. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения "польза/риск" для лекарственного средства. Работников здравоохранения необходимо просить сообщать о любых заподозренных нежелательных реакциях через национальную систему оповещения.

Кровотечение и гематологические нарушения Из-за риска кровотечений и гематологических побочных реакций следует оперативно рассмотреть определение количества клеток крови и/или другое надлежащее тестирование, когда в ходе лечения возникают клинические симптомы, указывающие на кровотечение. Как и в случае с другими антиагрегантными препаратами, клопидогрел следует использовать с осторожностью у пациентов, у которых повышенный риск кровотечений ввиду травм, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение с помощью АСК, ингибиторов гепарина, гликопротеина IIb/IIIa или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая ингибиторы Цox-2, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI/ СИОЗС), или других лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, таких как пентоксифиллин. Пациентам следует внимательно следить за любыми признаками кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных сердечных вмешательств или операций. Сопутствующее введение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может увеличить интенсивность кровотечений. Если пациент должен пройти плановое хирургическое вмешательство, а влияние антиагрегантов временно нежелательно, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны проинформировать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел до планирования каких-либо операций и до начала приёма какого-либо нового лекарственного препарата. Клопидогрел продлевает время кровотечения и его следует использовать с осторожностью у пациентов, имеющих заболевания со склонностью к кровотечению (особенно желудочно-кишечные и внутриглазные). Пациентов следует информировать, что для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, когда они принимают клопидогрел (отдельно или в сочетании с АСК) и что они должны сообщать о своём необычном кровотечении (его месте или продолжительности) своему врачу. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко после использования клопидогрела были зарегистрированы случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), иногда даже после кратковременного приема. Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек лихорадкой. ТТП является потенциально летальным явлением, требующим немедленного лечения, включая применение плазмафереза. Приобретённая гемофилия Приобретённая гемофилия была зарегистрирована после применения клопидогрела. В случаях подтверждённого удлинения изолированного активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT) с кровотечением или без него следует учитывать приобретённую гемофилию. Пациентов с подтверждённым диагнозом приобретённой гемофилии следует наблюдаться и лечиться у специалистов, а приём клопидогрела следует прекратить. После ишемического инсульта Ввиду отсутствия данных клопидогрел нельзя рекомендовать в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта. Цитохром P450 2C19 (CYP2C19) Фармакогенетика: у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами CYP2C19, клопидогрел в рекомендуемых дозах образует меньше активного метаболита клопидогрела и оказывает меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для идентификации генотипа CYP2C19 пациента. Так как клопидогрел метаболизируется в его активный метаболит частично посредством CYP2C19, ожидается, что использование лекарственных препаратов, ингибирующих активность этого фермента, приведёт к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия неясна. В качестве меры предосторожности следует избегать использования сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Раздел 4.5 для списка ингибиторов CYP2C19, также см. Раздел 5.2). Субстраты CYP2C8 Следует проявлять осторожность пациентам, принимающих одновременно клопидогрел и препараты субстрата CYP2C8. Перекрёстные реакции между тиенопиридинами Пациентов следует оценивать гиперчувствительности в анамнезе к тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось об аллергической перекрёстной реактивности среди тиенопиридинов (см. Раздел 4.8). Тиенопиридины могут вызывать лёгкие и серьёзные аллергические реакции, такие как сыпь, ангиодистрофия или гематологические перекрёстные реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты с аллергической реакцией и/или гематологической реакцией на тиенопиридин в анамнезе, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой препарат из данной группы. Рекомендуется мониторинг признаков гиперчувствительности у пациентов с аллергией на тиенопиридины в анамнезе. Почечная недостаточность Терапевтический опыт с клопидогрелом ограничен у пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому для данных пациентов клопидогрел следует использовать с осторожностью. Печёночная недостаточность Опыт ограничен у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью, у которых может быть геморрагический диатез. Поэтому в этой популяции клопидогрел следует использовать с осторожностью. Беременность Поскольку нет клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, предпочтительно избегать его применения во время беременности в качестве меры предосторожности. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Лактация Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Исследования на животных показали наличие клопидогрела в грудном молоке. В качестве меры предосторожности грудное вскармливание следует приостановить во время лечения клопидогрелом. Фертильность Исследования на животных показали, что клопидогрел не влияет на фертильность. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Тромборель не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и на занятия другими потенциально опасными видами деятельности, и требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка клопридогрелом может привести к удлинению кровотечению и последующим геморрагическим осложнениям. При обнаружении кровотечения необходимо начать соответствующую терапию. Не обнаружено фармакологически активного антидота клопидогрела. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения: существует повышенный риск кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Сопутствующее введение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует использовать с осторожностью. Пероральные антикоагулянты: сопутствующее введение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как оно может увеличить интенсивность кровотечений. Не смотря на то, что введение клопидогрела в дозе 75 мг/сут. не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, находящихся на длительной терапии варфарином, совместное введение клопидогрела с варфарином увеличивает риск кровотечения из-за независимых эффектов на гемостаз. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих совместно ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa (см. Раздел 4.4). Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелом подавление агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, зато клопидогрел усиливает воздействие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное введение 500 мг АСК два раза в день в течение одного дня не приводило к значительному увеличению продолжительности кровотечения, вызванного потреблением клопидогрела. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой, что приводит к увеличению риска кровотечения. Поэтому необходимо применять с осторожностью. Несмотря на это, клопидогрел и АСК вводят совместно в течение одного года. Гепарин: клопидогрел не требует изменения дозы гепарина и не менял эффект гепарина на коагуляцию. Совместное введение гепарина не влияло на ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванных клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, что приводит к увеличению риска кровотечения. Поэтому необходимо применять с осторожностью. Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрина или нефибринспецифических тромболитических средств и гепаринов оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была сходна с таковой, наблюдаемой при совместном введении тромболитических препаратов и гепарина с АСК. НПВП: сопутствующее введение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытое желудочно-кишечное кровотечение. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия с другими НПВП в настоящее время неизвестно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения со всеми НПВП. Следовательно, НПВП, включая ингибиторы Цox-2 и клопидогрел, следует вводить с осторожностью. СИОЗС: поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечения, одновременное введение СИОЗС с клопидогрелом следует предпринимать с осторожностью. Другая сопутствующая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется в активный метаболит частично с помощью CYP2C19, ожидается, что использование лекарственных препаратов, которые ингибируют активность этого фермента, приведёт к снижению уровня активного метаболита лекарственного препарата клопидогрел. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. В качестве меры предосторожности следует избегать использования сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19. Лекарственные препараты, являющиеся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, включают, например, омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП): Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые снижают желудочную кислотность, такие как блокаторы Н2 или антациды, снижают антитромбоцитарную активность клопидогрела. Другие лекарственные средства. Никаких клинически значимых фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось при совместном введении клопидогрела с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела несущественно зависит от совместного введения фенобарбитала или эстрогена. Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не была изменена при совместном введении клопидогрела. Антациды не уменьшали абсорбцию клопидогрела. Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются CYP2C9, можно безопасно вводить совместно с клопидогрелом. Лекарственные препараты субстрата CYP2C8: было показано, что клопидогрел увеличивает системную экспозицию репаглинидов. Увелечение воздействия связано с ингибированием CYP2C8 метаболитом глюкуронида клопидогрела. Из-за риска увеличения концентрации в плазме одновременное введение клопидогрела и препаратов, выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), следует соблюдать осторожность. Помимо информации о взаимодействии конкретных лекарственных препаратов, указанных выше, взаимодействия с клопидогрелом и некоторыми лекарственными средствами, обычно применяемыми у пациентов с атеротромботическими заболеваниями, не проводились. Тем не менее, пациенты, включённые в клинические испытания с клопидогрелом, получали множество сопутствующих лекарственных средств, включая диуретики, бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, препараты, понижающие уровень холестерина, коронарные сосудорасширяющие средства, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa без доказательств клинически значимых неблагоприятных взаимодействий.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

3 года. Не применять по истечении срока годности.

По рецепту