Сутент

Капсулы 12.5мг, 25мг и 50мг

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Сунитиниб. Код АТХ L01XЕ04

Фармакокинетика Фармакокинетические свойства сунитиниба и сунитиниба малата были оценены на 135 здоровых добровольцах и 266 пациентах с солидными опухолями. Всасывание Сунитиниб хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации составляет 6-12 часов (ТСmax). Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба. Распределение Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составляет 95% и 90%, соответственно, причем степень связывания не зависит от концентрации вещества в пределах 100–4000 нг/мл. Кажущийся объем распределения (Vd/F) сунитиниба был значительным — 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В дозовом диапазоне 25–100 мг площадь под кривой (AUC) времени и концентрации в плазме крови и Cmax увеличивались пропорционально дозе. Метаболизм Рассчитанные в условиях in vitro значения константы Ki для всех изучавшихся изоформ CYP (CYP1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2С8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4/5, CYP 4A9/11) демонстрируют, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не обладают способностью к каким-либо клинически значимым межмедикаментозным взаимодействиям с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами. Исследования in vitro показывают, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP, включая CYP3A4. Сунитиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4, изоформы цитохрома Р450, образующим его первичный активный метаболит, который затем метаболизируется CYP3A4. На основной активный метаболит приходится 23–37% всей активности препарата. Выведение Экскреция осуществляется в основном с калом (61%), с почками выводится суммарно до 16% лекарственного препарата и его метаболитов от принятой дозы. В экспериментах с использованием радиоактивной метки, сунитиниб и его основной активный метаболит являются основными составляющими лекарственного средства, которые определяли в плазме крови, моче и кале в 91.5%, 86.4% и 73% соответственно. Вторичные метаболиты были выявлены в моче и кале, но не были выявлены в плазме крови. Клиренс после однократного перорального приема препарата (CL/F) составил 34–62 л/ч с межиндивидуальными колебаниями значений до 40%. При следующем однократном пероральном приёме препарата здоровыми волонтёрами, период полувыведения сунитиниба и его основного активного дезэтил- метаболита составляет приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов, соответственно. Фармакокинетические свойства в особых группах пациентов Печёночная недостаточность Сунитиниб и его основной активный метаболит подвергаются метаболизму, главным образом, в печени. Системная экспозиция после однократного приема сунитиниба была одинакова у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами. Применение сунитиниба у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось. Почечная недостаточность Результаты популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали, что у пациентов с зафиксированным клиренсом креатинина в пределах 42– 347 мл/мин фармакокинетика сунитиниба не изменялась. Системная экспозиция после однократного приема препарата СУТЕНТА была одинакова у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (CLcr<30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек (CLcr >80 мл/мин). Несмотря на то, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не выводятся посредством гемодиализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, общие системные экспозиции были ниже на 47% для сунитиниба и 31% для его первичного метаболита по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек. Электрофизиологические показатели сердечной деятельности Удлинение интервала QT изучалось в испытании Фазы 1 с участием 24 пациентов в возрасте 20–87 лет с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях препарата в плазме крови максимальное изменение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем составляло 9.6 мс (90% ДИ: 15.1 мс). При концентрациях в плазме крови, примерно вдвое превышавших терапевтические, максимальное изменение интервала QTcF от исходного уровня составляло 15.4 мс (90% ДИ: 22.4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), применявшийся в качестве контроля, вызывал удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем на 5.6 мс. Ни в одном случае изменения длительности интервала QT не превышали второй степени выраженности (CTCAE v.3.0). Случаи развития сердечных аритмий не наблюдались. Фармакокинетика в плазме крови После однократного перорального приема препарата у здоровых добровольцев, период полувыведения сунитиниба и его основного активного метаболита составляет приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приеме сунитиниба за счет кумуляции его концентрация повышается в 3–4 раза, а концентрация его основного метаболита — в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита в крови достигаются на протяжении 10–14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62,9-101 нг/мл, и, в соответствии с данными доклинических испытаний, является необходимой и достаточной для подавления фосфорилирования рецептора in vitro, и приводит к стазу/замедлению роста опухоли in vivo. Экспозиция активного метаболита составляет от 23 до 37 % от общей. При повторном ежедневном приеме или проведении повторных циклов в исследуемых дозах не наблюдалось значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита. У всех пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев наблюдалась подобная фармакокинетика. Популяционная фармакокинетика Фармакокинетический популяционный анализ демографических данных показывает, что нет клинически значимой зависимости от возраста, массы тела, клиренса креатинина, пола, расы пациента или его оценки по шкале ECOG для фармакокинетических свойств сунитиниба или его первичного активного метаболита. Масса тела, общее состояние пациента: В соответствии с результатами фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела или общего состояния пациента согласно Восточной корпоративной онкологической группе (ECOG). Пол: Имеющиеся данные свидетельствуют, что установленный клиренс (CL/F) сунитиниба для женщин может быть на 30% ниже, чем для мужчин; это различие, однако, не требует корректировки начальной дозы. Фармакодинамика Сунитиниба малат представляет собой небольшую молекулу, способную одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Сунитиниб проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ). Было показано, что он является ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR? и PDGRF?), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецепторов фактора роста стволовых клеток (KIT), рецепторов Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецепторов колониестимулирующего фактора 1 типа (CSF-1R) и рецепторов нейротропного фактора глиальных клеток (RET). Ингибирование тирозинкиназной активности РТК сунитинибом было показано в биохимических и клеточных экспериментах, а функциональное ингибирование было продемонстрировано в экспериментах по пролиферации клеток. По данным биохимических и клеточных экспериментов активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRF?, VEGRF2 и KIT) в ксенотрансплантатах опухолей, экспрессируюших РТК–мишени in vivo, и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих РТК-мишени с нарушенной регуляцией (PDGFR, RET, или KIT) in vitro и PDGRF?- и VEGRF2- зависимый опухолевый ангиогенез in vivo. Клинические исследования Клиническую безопасность и эффективность сунитиниба изучали при лечении пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями (ЖКСО), устойчивыми к лечению иматинибом (т.е. пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после лечения иматинибом) или при непереносимости иматиниба (т.е. пациенты, у которых отмечалась значительная интоксикация во время лечения иматинибом, которая препятствовала дальнейшему продолжению лечения); а также при лечении пациентов с метастазирующей почечно-клеточной карциномой (мПКК) и пациентов с неоперабельными нейроэндокринными опухолями (НЭО) поджелудочной железы. Эффективность оценивалась по времени до прогрессирования опухоли (TTP) и общей выживаемости (OS), выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и частоте объективных ответов (ORR) и продолжительности ответа (DR) для нелеченных ранее и неподдающихся лечению цитокином мПКК, соответственно, а также по PFS для НЭО поджелудочной железы и исходам, отмечаемым пациентами (PRO). Желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО) Проведены 2 клинических исследования: фаза 2 - без контроля плацебо и с эскалацией дозы с участием 97 пациентов с ЖКСО после неэффективного лечения иматинибом (средняя максимальная суточная доза 800 мг) по причине устойчивости или непереносимости, из них 55 пациентов получали 50 мг согласно рекомендуемой схеме лечения: 4 недели лечения / 2 недели отдыха ("Схема лечения 4/2"). В этом исследовании среднее время TTP было 34.0 недели (95% ДИ: 22.0 – 46.0 недель). Фаза 3, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование сунитиниба было проведено с участием 312 пациентов с ЖКСО, у которых была непереносимость к иматинибу, или которые столкнулись с прогрессированием заболевания во время или после лечения иматинибом (средняя максимальная суточная доза 800 мг), получавших по 50 мг сунитиниба или плацебо (207 пациентов получали сунитиниб и 105 пациентов получали плацебо), перорально один раз в день согласно Схеме лечения 4/2, до момента прогрессирования заболевания или исключения из исследования по другой причине. Средний показатель TTP сунитиниба был 28.9 недели (95% ДИ: 21.3-34.1 недели) по оценке Исследователя и 27.3 недель (95% ДИ: 16.0-32.1 недели) по оценке Независимой Экспертизы, и был статистически значительно больше, чем TTP 5,1 недели (95% CI = 4.4-10.1 недель) по оценке Исследователя и 6,4 недели (95% ДИ: 4.4-10.0 недель) по оценке Независимой Экспертизы для плацебо. Разница в показателях общей выживаемости была статистически в пользу сунитиниба [отношение рисков: 0,491 (95% ДИ: 0.290 – 0.831)]; риск смерти был в 2 раза выше у пациентов в группе, принимавших плацебо по сравнению с группой принимавших сунитиниб. Среди пациентов, принимавших сунитиниб, 62,7% прожили больше 1 года, 35,5% прожили больше 2 лет, а 22,3% прожили больше 3 лет. Результаты исследований показали статистически и клинически значимое улучшение TTP (первичного конечного показателя) для сунитиниба плюс лучшая поддерживающая терапия по сравнению с плацебо. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО поджелудочной железы) Проведены 2 клинических исследования: фаза 2 - многоцентровое исследование эффективности и безопасности монотерапии препаратом СУТЕНТ, 50 мг в день, по схеме лечения 4/2, из 66 пациентов с прогрессирующей неоперабельной НЭО поджелудочной железы у 17% выявлен ORR. Фаза 3, многоцентровое, рандомизированное, двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии сунитинибом было проведено с участием больных с неоперабельными НЭО поджелудочной железы (49% пациентов имели гормонально-неактивные опухоли и 92% пациентов - метастазы в печени), получавших 37,5 мг сунитиниба один раз в день без запланированного перерыва в лечении (n = 86, из них 66% пациентов получали предварительную системную терапию и 24% пациентов получали аналоги соматостатина) или плацебо (n = 85). Наблюдалось клинически значимое преимущество в оценке исследователя PFS для сунитиниба в сравнении с плацебо. Среднее значение PFS составило 11,4 месяцев для группы сунитиниба по сравнению с 5,5 месяцами для группы плацебо [ОР: 0,418 (95% ДИ: 0,263, 0,662), значение р = 0,0001]; подобные результаты были получены при оценке ответов опухоли, основанных на применении Критериев оценки ответа при солидных опухолях, для измерений опухоли исследователем и для определения прогрессирования заболевания. Отношение рисков в пользу сунитиниба наблюдается во всех подгруппах, включая анализ по количеству предварительных системных терапий. У пациентов из обеих групп, не получавших предварительной системной терапии, отношение рисков для выживаемости без прогрессирования заболевания было 0,365 (95% ДИ: 0,156, 0,857), р = 0,0156, у ранее получавших системную терапию, отношение рисков для PFS было 0,456 (95% ДИ: 0,264, 0,787), р = 0.0036. Во время анализа OS в группе сунитиниба было 9 случаев с летальным исходом и 21 случай в группе плацебо. Статистически значимых различий ORR в пользу сунитиниба в сравнении с плацебо не наблюдалось. Результаты, полученные Европейской Организацией по исследованиям и лечению рака согласно Опроснику оценки качества жизни (EORTC QLQC-30), показали, что общее качество жизни, связанное со здоровьем и пятью функциональными сферами (физическая, должностная, когнитивная, эмоциональная и социальная) были отмечены у пациентов при лечении сунитинибом выше при сравнении с пациентами из группы плацебо с ограниченными симптомами побочных эффектов. Почечно-клеточная карцинома Нелеченные ранее пациенты с мПКК Фаза 3 рандомизированного сравнительного исследования монотерапии сунитинибом по 50 мг один раз в день по схеме лечения 4/2 или IFN-? подкожно по 9 млн МЕ три раза в неделю, с участием 750 пациентов, нелеченных ранее с мПКК, с метастазами в легких (78% и 80% соответственно), лимфатических узлах (58% и 53% соответственно) и костях (30% в каждой группе), большинство пациентов имели несколько (2 или более) мест локализации метастазов в начале исследования (80% и 77% соответственно). Средняя продолжительность лечения составила 11,1 месяцев для лечения сунитинибом и 4,1 месяцев для лечения IFN-?. Прерывания дозы были у 202 пациентов (54%) на сунитинибе и 141 пациента (39%) на IFN-?. Снижение дозы было у 194 больных (52%) на сунитинибе и 98 пациентов (27%) на IFN-?. Показатели прекращения лечения по причине побочных эффектов составили 20% для сунитиниба и 23% для IFN-?. При анализе показателя PFS выявлено статистически значимое преимущество сунитиниба перед IFN-? (47,3 и 22,0 недель соответственно). Показатель ORR был более чем в четыре раза выше для сунитиниба, чем показатель для IFN-? (27,5% и 5,3%, соответственно). Показатели общей выживаемости: 374 из 750 пациентов, участвующих в исследовании (50%) продолжили своё участие в исследование, 248/375 (66%) из группы сунитиниба и 126/375 (34%) из группы IFN-?. Показатель ORR составил 46% (95% ДИ: 41, 51) для группы сунитиниба и 12% (95% ДИ: 9, 16) для группы IFN-? [р <0.001]. У 262 из 750 пациентов (35%), без факторов риска MSKCC, медиана PFS составила 64,1 недель для группы сунитиниба и 34,1 недель для группы IFN-? (ОР 0.447, 95% ДИ: 0.313-0.640); для 424 пациентов (56%) с 1 или 2 факторами риска, медиана PFS составила 46,6 недель для группы сунитиниба и 16,1 недель для группы IFN-? (ОР 0.547, 95% ДИ: 0.423-0.707); а для 47 пациентов (6%) ? 3 фактором риска, медиана PFS составила 12,1 недель для группы сунитиниба и 5.7 недели для группы IFN-? (ОР 0.679, 95% ДИ: 0.330-1.398). Медиана OS составила 114,6 недель для группы сунитиниба (95% ДИ: 100.1-142.9) и 94,9 недель для группы IFN-? (95% ДИ: 77.7-117.0), медиана OS прекративших лечение IFN-? по причине прогрессирования заболевания и перешедших на лечение сунитинибом составила 114,6 и 86,7 недель, медиана OS пациентов, получавших противораковое лечение после исследования, составила 121,9 и 61,3 недель в группах сунитиниба и IFN-? соответственно (отношение рисков: 0.647, 95% ДИ: 0.482 – 0.867, р = 0.0033). Устойчивая к лечению цитокином мПКК В исследование Фазы 2 с участием 63 больных, устойчивых к терапии цитокином интерлейкином-2 или IFN-?, получавших по 50 мг сунитиниба внутрь, один раз в день по Схеме лечения 4/2, показатель ORR составил 36.5% (95% ДИ: 24.7% - 49.6%), медиана TTP и PFS была 37.7 недель (95% ДИ: 24.0-46.4 недель). В другом не сравнительном, многоцентровом исследовании по оценке эффективности и безопасности сунитиниба с участием 106 пациентов с мПКК, которые были устойчивыми к предварительной терапии цитокином и получили хотя бы одну дозу 50 мг сунитиниба по Схеме лечения 4/2, ORR был 34.0% (95% ДИ: 25.0% - 43.8%). Медианы TTP, PFS, DR и OS еще не были установлены.

- неоперабельные и/или метастатические желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО) у взрослых при неэффективности терапии иматинибом мезилатом вследствие резистентности или непереносимости - распространенная и/или метастатическая почечно-клеточная карцинома (мПКК) у взрослых - неоперабельные или метастатические, высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО поджелудочной железы) с прогрессированием у взрослых

Внутрь. Взрослым. Препарат может назначать только специалист, имеющий опыт лечения противоопухолевами препаратами. При ЖКСО и мПКК рекомендуемая доза Сутента составляет 50 мг в день внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2). Полный цикл терапии составляет 6 недель. При НЭО поджелудочной железы рекомендованная доза Сутента – 37.5 мг внутрь один раз в день без перерыва. Прием препарата не зависит от приема пищи. Если прием препарата был пропущен, не следует принимать дополнительную дозу. Необходимо принять обычную прописанную дозу препарата на следующий день. Модификация дозы согласно переносимости Для ЖКСО и мПКК, изменение дозы с шагом повышения или понижения на 12.5 мг может осуществляться в зависимости от индивидуальной переносимости до 75 мг или понижаться до 25 мг. Для НЭО поджелудочной железы, модификация дозы с шагом повышения или понижения на 12.5 мг может осуществляться в зависимости от индивидуальной переносимости до максимальной дозы - 50 мг в день. В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться временное прекращение терапии. Ингибиторы / индукторы CYP3A4 Комбинированного назначения Сутента и мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, следует избегать. Если это невозможно, то можно увеличить дозу Сутента с шагом повышения на 12.5 мг до максимальной дозы 87.5 мг (ЖКСО и мПКК) или 62.5 мг (НЭО поджелудочной железы) в день при тщательном отслеживании переносимости. Комбинированного назначения Сутента и мощных индукторов CYP3A4, таких как кетоконазол, следует избегать. Если это невозможно, то можно снизить дозу препарата с шагом снижения на 12.5 мг до минимальной дозы 37.5 мг (ЖКСО и мПКК) или 25 мг (НЭО поджелудочной железы) в день. Рекомендуется подбирать альтернативные сопутствующие лекарственные препараты без/с минимальной возможностью индукции или ингибирования CYP3A4. Дети У детей безопасность и эффективность препарата Сутент не установлены. Использование сунитиниба в детской популяции не рекомендуется. Пожилые пациенты У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется. Около 34% пациентов в клинических исследованиях были в возрасте 65 и старше. Никаких значительных различий в безопасности и эффективности препарата среди молодых и пожилых пациентов не обнаружено. Печеночная недостаточность У пациентов со слабой (Чайлд-Пью класс А) или средней (Чайлд-Пью класс В) степенью нарушений функции печени изменения дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клинические испытания не проводились, поэтому применение сунитиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Почечная недостаточность Начальной коррекции дозы не требуется при назначении Сутента у пациентов с почечной недостаточностью (лёгкой – тяжёлой) или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ХПН), находящихся на гемодиализе. В испытаниях не участвовали пациенты с уровнем сывороточного креатинина в 2 раза, превышающем верхнюю границу нормы. Корректировка дозы должна основываться на индивидуальной безопасности и переносимости препарата.

- повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата - беременность и период лактации

Наиболее серьёзными побочными эффектами, связанными с лечением Сутентом (некоторые с летальным исходом) у пациентов являются почечная недостаточность, сердечная недостаточность, легочная эмболия, перфорация кишечника и кровотечения (например, из дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, кровотечения из опухоли). Наиболее частыми реакциями любой степени, связанные с лечением (у не менее 20% пациентов с ЖКСО, ПКК и НЭО поджелудочной железы): снижение аппетита, нарушение вкуса, артериальная гипертония, усталость, желудочно-кишечные расстройства (например, диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), изменение цвета кожи, а также синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Эти симптомы могут уменьшаться по мере продолжения лечения. Во время лечения может развиться гипотиреоз. Гематологические нарушения (например, нейтропения, тромбоцитопения, анемия) являются одними из самых распространенных побочных реакций на лекарство. Кроме перечисленных, сообщалось о возможности следующих фатальных случаев, связанных с лечением сунитинибом: мультиорганная недостаточность, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, перитонеальные кровотечения, рабдомиолиз, нарушение мозгового кровообращения, дегидратация, надпочечниковая недостаточность, почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, плеврит, пневмоторакс, шок и внезапная смерть. Частота определяется как: очень часто (> 1/10); часто (? 1/100 до <1/10); нечасто (? 1/1, 000 до <1/100), редко (? 1/10 000 до <1 / 1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Побочные действия, наблюдаемые в ходе клинических исследований Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия - гипотиреоз - снижение аппетита, нарушение вкуса (дисгевзия, агевзия,нарушение вкусового восприятия) - головная боль, головокружение, бессонница, пирексия, озноб - артериальная гипертензия, снижение/нарушение фракции выброса - носовое кровотечение - кашель, одышка, сухость во рту, герпес ротовой полости, боль в ротовой полости (в горле и в гортани), гастро-эзофагеальный рефлюкс, стоматит, афтозный стоматит, глоссодиния, рвота, тошнота, диспепсия, боли в животе, вздутие живота, метеоризм, диарея, запор, анорексия - изменение цвета кожи, желтый цвет кожи, нарушение пигментации, ладонно-подошвенная эритродизестезия, сыпь (псориазиформный дерматит, эксфолиативная сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, эритема, алопеция, изменение цвета волос, сухость кожи - боли в конечностях - астения, повышенная утомляемость, усталость, миалгия, артралгия, боль в грудной клетке, мышечный спазм, боль в спине, костно-мышечная боль - воспаление слизистых оболочек, назофарингит - отеки - снижение веса Часто - лейкопения, лимфопения - кровохарканье, бронхит, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции дыхательных путей, тромбоэмболия легочной артерии - дегидратация - депрессия, парестезия, периферическая нейропатия, гипестезия, гиперестезия, приливы - повышенное слезотечение, отек век, периорбитальный отек - диспноэ, одышка при физической нагрузке, сухость слизистой носа, плевральный выпот, заложенность носа - дискомфорт в ротовой полости, дисфагия, кровоточивость десен, язвы в ротовой полости, хейлит, отрыжка, желудочно-кишечный дискомфорт, дискомфорт в желудке, перфорация кишечника, эзофагит, панкреатит, прокталгия, геморрой, ректальные кровотечения - экзема, реакция кожи, шелушение кожи, зуд, дерматит, отек век, изменение цвета и структуры ногтей, поражение кожи, волдыри, гиперкератоз, угри, гиперпигментация кожи, флегмона, инфекции кожи - мышечная слабость, - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, инфекция мочевыводящих путей, хроматурия - гиперемия, гипертермия, озноб, гриппоподобное состояние, боль, нарушение заживления - повышенное артериальное давление - тромбоз глубоких вен - лейкопения/нейтропения, повышение липазы в крови, снижение количества тромбоцитов, снижение гемоглобина, повышение активности креатинфосфокиназы, амилазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы в крови, повышение креатинина в крови, повышение уровня мочевой кислоты - абсцесс (абсцесс конечности, анальный абсцесс, десневой абсцесс, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, перирактальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс, абсцесс зуба) - кандидоз пищевода, кандидоз полости рта Нечасто - острое нарушение мозгового кровообращения, церебральный инфаркт, синдром задней обратимой энцефалопатии - панцитопения - гиперчувствительность - гипертиреоз - синдром распада опухоли - остеонекроз челюсти - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, миопатия, перикардиальный выпот, экссудативный перикардит, левожелудочковая недостаточность, удлинение интервала QT, транзиторная ишемическая атака - дыхательная недостаточность, фаринго-ларингеальная боль, легочная эмболия, легочное кровотечение, кровохаркание - панкреатит, нарушение функции печени, печеночная недостаточность, гепатит, холецистит - экзема, токсический эпидермальный некролиз, замедленное заживление - прободение кишечника, перфорация кишечника, анальный свищ, свищи - нефротический синдром, протеинурия - повышение тиреотропного гормона в крови - сепсис, септический шок - бактериальные инфекции (брюшной абсцесс, абдоминальный сепсис, дивертикулит, остеомиелит) - синдром Стивенса-Джонсона Побочные действия, наблюдаемые в ходе постмаркетинговых исследований Часто - эзофагит Нечасто - инфекции с или без нейтропении - тромботическая микроангиопатия - ангионевротический отек - дыхательная недостаточность - гепатит, печеночная недостаточность - миопатия, рабдомиолиз - остеонекроз челюсти - некротизирующий фасцит - тиреоидит - многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия - гангренозная пиодермия, многоформная эритема Редко - torsade de pointes (мерцание желудочков) -токсический эпидермальный некролиз Описание некоторых побочных реакций Инфекции и инвазии Случаев серьезных инфекций (с или без нейтропении), в том числе пневмонии, не было зарегистрировано. Несколько случаев было со смертельным исходом. Были зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасцита, в том числе промежности, иногда летальные. Кровь и лимфатическая система Сообщалось о редких случаях тромботической микроангиопатии. Рекомендуется временно приостановить лечение Сутентом, лечение может быть возобновлено по усмотрению лечащего врача. Иммунная система Случаи реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек были зарегистрированы. Нервная система Было зарегистрировано несколько сообщений, в некоторых случаях с летальным исходом, о пациентах с судорожными приступами и радиологическими признаками синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) Эндокринные расстройства Редкие случаи гипертиреоза и редкие случаи гипотиреоза были зарегистрированы в клинических испытаниях и в постмаркетинговых исследованиях. Заболевания сердца Сердечно-сосудистые осложнения, в том числе сердечная недостаточность, кардиомиопатия, инфаркт, некоторые из которых были со смертельным исходом, были зарегистрированы в постмаркетинговый период. Нарушение метаболизма и питания У пациентов, получавших сунитиниб, были зарегистрированы случаи синдрома распада опухоли, некоторые со смертельным исходом. Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства Были зарегистрированы случаи легочной эмболии и случаи легочного кровотечения, в некоторых случаях с летальным исходом. Желудочно-кишечные расстройства Были зарегистрированы случаи развития эзофагита, в некоторых случаях с летальным исходом. Гепато-билиарные расстройства Сообщалось о нарушении функции печени, гепатите и печеночной недостаточности. Были зарегистрированы случаи холецистита, некоторые с летальным исходом. Кожа и подкожная клетчатка Сообщалось о редких случаях гангренозной пиодермии, как правило обратимых после отмены препарата. Соединительная ткань и костно-мышечная система Случаи миопатии и/или острого некроза скелетных мышц, в некоторых случаях с острой почечной недостаточностью, были зарегистрированы. Лечение пациентов с признаками или симптомами мышечной токсичности должно осуществляться в соответствии со стандартами медицинской практики. Свищи Были зарегистрированы случаи возникновения свищей, иногда связанные с некрозом опухоли и регрессией, в некоторых случаях с летальным исходом. Были зарегистрированы случаи нарушения заживления ран, во время терапии сунитинибом. Случаи остеонекроза челюсти (ОНЧ) были зарегистрированы у пациентов, получающих Сутент, большинство из которых развивались у пациентов имеющих факторы риска развития ОНЧ, в частности, внутривенное введение бисфосфонатов и/или болезни зубов в анамнезе, требующих инвазивных стоматологических процедур. Расстройства почечной и мочевыводящей системы Случаи почечной недостаточности и/или острой почечной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом, были зарегистрированы. Случаи протеинурии и редких случаев нефротического синдрома были зарегистрированы. Безопасность продолжения лечения Сутентом пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не была систематически оценена. Необходимо прекратить лечение Сутентом больных с нефротическим синдромом.

Следует избегать совместного применения с сильными индукторами CYP3A4, так как это может привести к уменьшению концентрации сунитиниба в плазме крови. Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, так как это может привести к повышению концентрации сунитиниба в плазме крови. Влияние на кожу Изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого) - частый побочный эффект, связанный с терапией, был отмечен у 30% пациентов. Пациентов следует предупредить, что во время лечения также может происходить обесцвечивание волос или кожи. Другие возможные дерматологические реакции могут включать сухость, утолщение или растрескивание кожи, волдыри или, редко, сыпь на ладонях и подошвах. Все вышеуказанные явления не являлись кумулятивными, были, как правило, обратимыми и обычно не требовали отмены лечения. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, обычно обратимой после прекращения приема препарата. В редких случаях сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая мультиформную эритему (МЭ), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При возникновении симптомов МЭ, ССД, ТЭН (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или повреждения слизистой оболочки) прием сунитиниба необходимо прекратить. Если диагноз ССД и ТЭН подтвержден, запрещается возобновлять лечение. В некоторых случаях подозрения на МЭ пациенты хорошо переносили повторную терапию Сутентом в низкой дозе после разрешения реакции; некоторые из этих пациентов также получали сопутствующее лечение кортикостероидами или антигистаминными средствами. Кровотечения Геморрагические осложнения иногда с летальным исходом включали в себя желудочно-кишечные, легочные кровотечения, кровотечения из опухоли, мочевыводящих путей и кровоизлияния в мозг. Кровотечение из опухоли, связанное с терапией, отмечено у 2% пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. Кровотечения могут развиваться внезапно и, в случае опухолей легких, могут проявляться в виде кровохарканья или жизнеугрожающего легочного кровотечения. Фатальное легочное кровотечение развилось у 2 пациентов, получавших сунитиниб в клинических исследованиях по поводу немелкоклеточного рака легких. У обоих пациентов при гистологическом исследовании был выявлен сквамозно-клеточный рак. Сунитиниб не разрешен к применению при раке легких. Случаи кровотечения во время лечения были у 18% пациентов с ЖКСО, принимавших сунитиниб, в сравнении с 17% пациентов, принимавших плацебо, у 39% пациентов с ранее нелеченной МПКК, принимавших сунитиниб, в сравнении с 11% пациентов, принимавших интерферон-? (IFN-?), у 26% пациентов с неподдающейся лечению цитокином мПКК, принимавших сунитиниб, у 21.7% пациентов с НЭО поджелудочной железы, принимавших сунитиниб, в сравнении с 9.85% пациентов, принимавших плацебо. У семи (1,9%) пациентов, получающих сунитиниб, наблюдали кровотечения 3 или более высокой стадии. В группе пациентов, получавших интерферон-альфа, таких явлений не зарегистрировано. Для контроля необходимо периодически проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови. Носовые кровотечения были наиболее частыми геморрагическими нежелательными реакциями и отмечались примерно у половины пациентов с солидными опухолями, испытывавших явления кровотечений. Некоторые явления носового кровотечения были тяжелыми, но очень редко заканчивались летальным исходом. У пациентов, получающих сопутствующее лечение антикоагулянтами (например, варфарином, аценокумаролом) можно осуществлять периодический мониторинг, выполняя общий анализ крови (тромбоциты), оценку факторов свертывания (ПВ/МНО) и физикальное обследование. Влияние на желудочно-кишечный тракт При лечении Сутентом пациентов с интра-абдоминальными злокачественными опухолями редко наблюдали серьезные, иногда фатальные, желудочно-кишечные осложнения, включая перфорации. Тошнота, диарея, стоматит, диспепсия и рвота были наиболее частыми желудочно-кишечными реакциями, связанными с лечением Сутентом, также сообщалось о реакциях эзофагита. Вспомогательная терапия таких состояний включает применение противорвотных или антидиарейных средств. В исследованиях ЖКСО фазы 3 летальное желудочно-кишечное кровотечение развивалось у 0,98 % пациентов, получавших плацебо. Панкреатит У пациентов с различными солидными опухолями, получавших лечение Сутентом, наблюдалось повышение уровней сывороточной липазы и амилазы. Повышение уровня липазы было кратковременным и не было связано с признаками или симптомами панкреатита у пациентов с различными солидными опухолями. Панкреатит отмечали у <1 % пациентов с солидными опухолями. При наличии симптомов панкреатита следует прекратить прием сунитиниба и применить соответствующие методы терапии. Были зарегистрированы случаи серьезных реакций со стороны поджелудочной железы, некоторые из них с летальным исходом. В исследовании НЭО фазы 3 о случаях панкреатита, связанных с лечением, не сообщалось. Гепатотоксичность Нарушение функции печени, некоторые со смертельным исходом наблюдали у <1% пациентов с солидными опухолями, получавших лечение сунитинибом. Необходимо проводить контроль функциональных тестов печени (аланинаминотрансаминаза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ], уровни билирубина) до начала лечения, во время каждого цикла лечения и при наличии клинических показаний. Следует прервать лечение сунитинибом в случае связанных с лечением побочных эффектов и в случае, если опухоль не рассасывается. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей На фоне лечения Сутентом может возникнуть холецистит, в том числе бескаменный холецистит и эмфизематозный холецистит. В клинических регистрационных исследованиях частота возникновения холецистита составила 0,5 %. Сообщалось о случаях холецистита при пострегистрационном применении препарата. Гематология Понижение абсолютного количества нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести было отмечено у 10 % и 1.7 % пациентов, соответственно, у 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании мПКК фазы 3 и у 13 % и 2.4 % пациентов в исследовании НЭО фазы 3. Снижение количества тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести было отмечено у 3.7 % и 0.4% пациентов, соответственно, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в исследовании мПКК фазы 3 и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании НЭО фазы 3. Все описанные реакции не являлись кумулятивными, были, как правило, обратимыми и обычно не требовали отмены лечения. Некоторые случаи фатальных кровотечений, связанных с тромбоцитопенией, были зарегистрированы в постмаркетинговый период. Сообщалось о развитии анемии 3 и 4 степени тяжести в ходе лечения сунитинибом. У пациентов, проходящих терапию Сутентом, в начале каждого цикла следует проводить полный анализ гематологических показателей. Сердечно-сосудистые осложнения В постмаркетинговый период наблюдались сердечно-сосудистые осложнения, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию и миокардиальные нарушения, некоторые из которых оказались летальными. При терапии Сутентом снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ? 20% относительно нижнего предела нормы наблюдалось у 2% пациентов с гастро-интестинальными стромальными опухолями и 4% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, рефрактерным к терапии цитокинами (по сравнению с плацебо). Падение ФВЛЖ, по-видимому, не имело прогрессирующего характера, и показатели часто возвращались к норме по мере проведения терапии Сутентом. У 27% и 15% пациентов с ранее нелеченной мПКК, принимавших сунитиниб и IFN-?, соответственно, имели уровень фракции выброса левого желудочка ниже, чем нижняя граница нормы. У 2 пациентов (<1%), которые принимали сунитиниб, была диагностирована застойная сердечная недостаточность (ЗНС). Такие побочные явления, связанные с лечением, как сердечная недостаточность, в том числе хроническая сердечная недостаточность или левожелудочковая недостаточность отмечались у 1.2 % пациентов с солидными опухолями и у 1% из группы плацебо. В исследовании Фазы 3 у одного (1%) пациента с НЭО поджелудочной железы, который принимал Сутент, была отмечена сердечная недостаточность с летальным исходом. В исследовании фазы 2 с участием пациентов с рефрактерной к цитокинам мПКК 0,9 % пациентов перенесли связанный с лечением летальным инфаркт миокарда. В исследовании фазы 3 с участием ранее не получавших лечение пациентов с мПКК 0,6 % пациентов в группе ИФН-? и 0 % пациентов в группе Сутента испытывали летальные явления со стороны сердца. В исследовании НЭО фазы 3 у одного (1 %) пациента, получавшего Сутент, развилась связанная с лечением летальная сердечная недостаточность. Связь, если таковая имеется, между ингибированием рецепторной тирозинкиназы (RTK) и сердечной функцией, остается неясной. Пациенты, у которых были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения Сутентом, таких как, инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения или транзиторные ишемические нарушения, или легочная эмболия, не участвовали в клинических исследованиях. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с такими заболеваниями большему риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с лечением. Лечащие врачи должны оценивать отношение риск/польза при назначении препарата. Пациентов следует внимательно обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) при лечении сунитинибом. ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения. При отсутствии факторов риска у пациентов, рекомендуется оценить фракцию выброса до начала терапии Сутентом. При проявлении клинических признаков ЗСН рекомендуется прекратить лечение Сутентом. У пациентов без признаков ЗСН, но имеющих снижение ФВЛЖ <50% и >20% ниже значений до начала терапии, рекомендуется уменьшить дозу Сутента или прекратить прием препарата. Пролонгация интервала QT Данные из доклинических (in vitro и in vivo) исследований с использованием доз, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что Сутент обладает способностью ингибировать процесс реполяризации потенциала действия сердечной мышцы (например, удлинение интервала QT). Удлинение интервала QTc до более 500 мс возникало у 0,5 %, а изменения по сравнению с исходным уровнем, превышающие 60 мс, происходили у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра считаются потенциально значимыми изменениями. Было показано, что при концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, Сутент способствует удлинению интервала QTcF (корректировка Фридериция). Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте 20–87 лет с распространенными злокачественными новообразованиями. Результаты этого исследования показали, что Сутент воздействовал на интервал QTc (определяется как среднее изменение с поправкой на плацебо > 10 мс с верхним пределом 90 % ДИ > 15 мс) в терапевтической концентрации (день 3) при использовании метода коррекции по исходному уровню для одного дня и в концентрации, превышающей терапевтическую (день 9) при использовании обоих методов коррекции по исходному уровню. Ни у одного пациента не отмечалось интервала QTc > 500 мс. Хотя эффект на интервал QTcF наблюдался на 3-й день через 24 часов после приема дозы (т. е. при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) при использовании метода коррекции по исходному уровню для одного дня, клиническое значение этих данных неясно. При использовании комплексных оценок серийных ЭКГ в моменты времени, соответствующие либо терапевтическому, либо превышающему терапевтический уровню воздействия, ни у одного из пациентов в пригодной к оценке популяции или популяции ITT не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое считалось бы «тяжелым» (т. е. степени 3 или выше согласно критериям CTCAE, версии 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме максимальное среднее изменение интервала QTcF (коррекция по формуле Фредерика) по сравнению с исходным уровнем составило 9,6 мс (90 % ДИ = 15,1 мс). При концентрациях в плазме, примерно в два раза превышающих терапевтические, максимальное среднее изменение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем составило 15,4 мс (90 % ДИ = 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), использованный в качестве положительного контроля, вызывал максимальное среднее изменение интервала QTcF от исходного уровня, равное 5,6 мс. Ни у одного пациента удлинение QT/QTc интервала не превышало 2 степени (в соответствии с Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0). Удлинение QT интервала может привести к увеличению риска возникновения желудочковой аритмии, включая мерцание-трепетание желудочков (torsade de points). Состояние torsade de points наблюдали у <0,1% пациентов, получавших Сутент. Сутент следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с сопутствующими сердечными заболеваниями, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу Сутента при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию Сутента в плазме. Артериальная гипертензия Гипертензия, связанная с терапией Сутентом, отмечалась у 22 % пациентов с солидными опухолями. У 2,7% пациентов доза была уменьшена или лечение было временно отложено. Никому из пациентов не потребовалось прекращения терапии. Тяжелая гипертензия (систолическое давление > 200 мм рт.ст. или диастолическое 110 мм рт.ст.) описана у 4.7% пациентов. Гипертензию, связанную с приемом препарата, наблюдали у 33.9 % пациентов с ранее нелеченной почечно-клеточной карциномой, получавших Сутент, против 3.6 % пациентов, получавших IFN-?. У 12% пациентов с ранее нелеченной почечно-клеточной карциномой, получавших Сутент, и у менее 1% пациентов, получавших IFN-?, наблюдали тяжелую форму гипертензии. Гипертензия, связанная с лечением, была зарегистрирована у 26 % пациентов с НЭО поджелудочной железы, принимавших Сутент, в сравнении с 4.9 % пациентов, получавших плацебо. Тяжелая гипертензия отмечалось у 10% пациентов с НЭО поджелудочной железы, принимавших Сутент, и 3% пациентов, принимавших плацебо. Пациентов следует обследовать на предмет возникновения гипертензии, используя стандартные методы контроля артериального давления. У пациентов с тяжелой формой гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии Сутентом. Терапию возобновляют, как только удастся стабилизировать АД или фармакологически контролировать гипертензию. Дисфункция щитовидной железы До начала лечения Сутентом рекомендуется предварительно лабораторно обследовать функцию щитовидной железы, и пациентам с выявленным гипотиреозом или гипертиреозом следует провести стандартную терапию по нормализации функции железы. Гипотиреоз, возникший в процессе лечения, был выявлен у 4% пациентов с желудочно-кишечной стромальной опухолью, получавших Сутент, и у 1% пациентов с плацебо. Гипотиреоз был описан как побочное явление у 16% пациентов с ранее нелеченной почечно-клеточной карциномой, получавших Сутент, и у 3 пациентов (<1%) в группе, получавшей IFN-?, а также у 4% пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, рефрактерной к терапии цитокином. Повышение уровня тиреотропного гормона наблюдали у 2% пациентов, рефрактерных к терапии цитокинами. В целом, 7% пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, рефрактерной к терапии цитокином, имели клинические или лабораторные признаки гипотиреоза, возникшего при лечении Сутентом. В исследовании гипотиреоз, связанный с лечением, был зарегистрирован у 5 пациентов с НЭО поджелудочной железы (7.2 %), получавших Сутент, и у одного пациента (1.2 %), получавшего плацебо. В двух исследованиях у пациентов с раком молочной железы проспективно контролировали функцию щитовидной железы; Сутент не одобрен для лечения рака молочной железы. В одном из исследований сообщалось о гипотиреозе у 15 (13,6 %) пациентов, получавших Сутент, и 3 (2,9 %) пациентов, получавших стандарт лечения. Увеличение уровня ТТГ в крови отмечалось у 1 (0,9 %) пациента, получавшего Сутент, и ни у одно из пациентов, получавших стандарт лечения. Ни у одного из пациентов, получавших Сутент, не отмечался гипертиреоз, который зарегистрирован у 1 (1,0 %) пациента, получавшего стандарт лечения. В другом исследовании был зарегистрирован гипотиреоз в общей сложности у 31 (13 %) пациента, получавшего Сутент, и 2 (0,8 %) пациентов, получавших капецитабин. Увеличение уровня ТТГ в крови отмечалось у 12 (5,0 %) пациентов в группе Сутента и ни у одного в группе капецитабина. Гипертиреоз отмечался у 4 (1,7 %) пациентов в группе Сутента и ни у одного в группе капецитабина. Снижение уровня ТТГ в крови отмечалось у 3 (1,3 %) пациентов в группе Сутента и ни у одного в группе капецитабина. Увеличение уровня тироксина было зарегистрировано у 2 (0,8 %) пациентов, получавших лечение Сутентом, и у 1 (0,4 %) пациента, получавшего лечение капецитабином. Увеличение уровня трийодтиронина отмечалось у 1 (0,8 %) пациента в группе Сутента и ни у одного в группе капецитабина. Все отмечавшиеся явления со стороны щитовидной железы были степени тяжести 1–2. Редкие случаи гипертиреоза, некоторым из них предшествовал гипотиреоз, были зарегистрированы в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговый период. Эпилептические приступы В клинических исследованиях Сутента судороги наблюдали у пациентов с рентгенологически подтвержденными метастазами в головном мозге. Кроме того, описаны редкие (< 1%) случаи судорог у пациентов с синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Ни один из случаев не был фатальным. Пациентов с судорогами и признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, должны находиться под медицинским наблюдением, включая контроль артериальной гипертензии. Рекомендуется временно прекратить терапию Сутентом. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача. Оперативное вмешательство Во время лечения Сутентом были зарегистрированы случаи замедленного заживления ран. Пациентам, которым необходимо серьёзное хирургическое вмешательство, рекомендуется временно прервать лечение Сутентом. Существует ограниченная клиническая практика в отношении сроков возобновления терапии после хирургического вмешательства. Поэтому решение о возобновлении лечения Сутентом после серьёзного хирургического вмешательства должно основываться на клинической оценке восстановления после операции. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) Остеонекроз челюсти редко наблюдался в клинических испытаниях и был зарегистрирован у пациентов, принимавших Сутент в постмаркетинговый период. Большинство случаев наблюдалось у пациентов, получавших ранее или сопутствующее лечение бисфосфонатами внутривенно, которое является фактором риска по ОНЧ. Необходимо особо внимательно отнестись к выбору режима лечения Сутентом и внутривенным бисфосфонатом: одновременном или последовательном применении двух препаратов. Инвазивные стоматологические процедуры также определяются как фактор риска для ОНЧ. До начала лечения Сутентом должно быть проведено стоматологическое обследование и соответствующие процедуры профилактической санации зубов. Пациентам, получающим Сутент и одновременно внутривенный бисфосфонат, или ранее получавшие бисфосфонаты внутривенно, следует по возможности избегать инвазивные стоматологические процедуры. Синдром распада опухоли (СРО) Случаи СРО, иногда летальные, редко регистрировались в ходе клинических испытаний и отмечались у пациентов, принимавших Сутент в постмаркетинговый период. Чаще всего риску развития СРО подвержены больные с большой опухолевой массой до начала лечения. Эти пациенты должны быть под строгим врачебным контролем и лечиться в соответствии с клиническими показаниями. Почечная недостаточность Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, почечной недостаточности и/или острой почечной недостаточности, в некоторых случаях с фатальным исходом. К факторам риска, связанных с почечной недостаточностью у пациентов, получающих сунитиниб, являются почечно-клеточная карцинома, пожилой возраст, сахарный диабет, который является причиной почечной недостаточности, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сепсис, дегидратация, гиповолемия, рабдомиолиз. Безопасность продолжительного лечения Сутентом у пациентов с умеренной или тяжелой протеинурией систематически не оценивалась. Сообщалось о редких случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Рекомендуется проводить базовый анализ мочи, необходимо контролировать у пациентов развитие или ухудшение протеинурии. У пациентов с нефротическим синдромом следует прекратить лечение сунитинибом. Фистулы При формировании фистул лечение сунитинибом следует прекратить. Информация относительно продолжения применения сунитиниба у пациентов с фистулами ограничена. Гиперчувствительность/ангионевротический отек Если из-за повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом должно быть прервано и оказана стандартная медицинская помощь. Нарушение вкуса О дисгевзии сообщалось у 28% пациентов, получавших сунитиниб в клинических испытаниях. Венозная тромбоэмболия Случаи венозной тромбоэмболии зарегистрированы примерно у 1% пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, включая ЖКСО и МПКК. Семь пациентов (3 %), получавших Сутент, и ни одного из получавших плацебо в исследовании ЖКСО фазы 3 испытывали венозную тромбоэмболию; пять из семи случаев были тромбозом глубоких вен (ТГВ) степени 3 и два были степени 1 или 2. Четыре из этих семи пациентов с ЖКСО прекратили лечение после первого возникновения ТГВ. Тринадцать пациентов (3 %), получавших Сутент в исследовании фазы 3 ранее не леченной мПКК и четыре пациента (2 %) в двух исследованиях мПКК, рефрактерной к цитокинам, сообщали о венозных тромбоэмболических явлениях. У девяти из этих пациентов наблюдалась тромбоэмболия легочной артерии (одно явление степени 2 и восемь — степени 4). У восьми из этих пациентов отмечался ТГВ (одно явление степени 1, два — степени 2, четыре — степени 3 и одно — степени 4). У одного пациента с тромбоэмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокинам мПКК применение препарата было временно прекращено. У пациентов с ранее не леченной мПКК, получавших ИФН-?, произошло шесть (2 %) явлений венозной тромбоэмболии; один пациент (< 1 %) испытывал ТГВ степени 3 и пять пациентов (1 %) — тромбоэмболию легочной артерии (все явления степени 4). В исследовании НЭО фазы 3 явления венозной тромбоэмболии регистрировались у 1 (1,2 %) пациентов в группе Сутента и 5 (6,1 %) пациентов в группе плацебо. Два из этих пациентов в группе плацебо испытывали ТГВ (одно явление степени 2 и одно — степени 3). Не зарегистрировано смертельных случаев в исследованиях ЖКСО, мПКК, НЭО поджелудочной железы. Артериальная тромбоэмболия (АТЭ) Случаи АТЭ, иногда со смертельным исходом зарегистрированы у пациентов, получавших сунитиниб, часто включали инсульт, транзиторные ишемические атаки и инфаркт головного мозга. Факторы риска, связанные с АТ (как дополнение к основному злокачественному заболеванию и возраста ? 65 лет), включают АГ, сахарный диабет и предыдущие тромбоэмболические заболевания. Органы дыхания Примерно 22 % пациентов с солидными опухолями, в том числе у 17.8 % пациентов с ЖКСО, у 26.7 % пациентов с МПКК и у 12 % пациентов с НЭО, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, имели связанные с лечением легочные проблемы, такие как одышка, плеврит, легочная эмболия или отек легких. Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдались примерно у 3,1 % пациентов с ЖКСО и примерно у 1,2 % пациентов с мПКК, получавших Сутент в исследованиях фазы 3. У пациентов с НЭО, которые получали Сутент в исследовании фазы 3, тромбоэмболии легочной артерии не отмечалось. Редкие случаи с летальным исходом наблюдались при пострегистрационном применении. Инфекции Имеются сообщения о серьезных инфекциях, с/или без нейтропении, некоторые из них с фатальным исходом. При лечении сунитинибом обычно наблюдаются инфекции, типичные для больных со злокачественными опухолями, например, инфекции дыхательных, мочевыводящих путей, инфекции кожи и сепсис. Были зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита, в том числе в промежности, иногда летальные. В случае развития у пациента некротизирующего фасциита терапию Сутентом следует прекратить и немедленно начать соответствующее лечение. Беременность и период лактации Эффективность и безопасность Сутента при беременности не изучались. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития плода. Сутент не следует применять беременным женщинам и женщинам, не использующим надежные методы контрацепции. Если беременность наступает во время терапии, женщину необходимо предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности во время приема Сутента. На основании результатов доклинических исследований, мужская и женская репродуктивные функции могут быть снижены при лечении Сутентом. Неизвестно, выделяется ли Сутент или его основной активный метаболит в грудное молоко. Поскольку лекарственные препараты часто выделяются в грудное молоко, а также из-за риска возникновения серьезных побочных явлений у младенцев, получающих грудное молоко, грудное вскармливание во время лечения Сутентом рекомендуется прекратить. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования влияния Сутента на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении Сутентом они могут испытывать головокружение.

Было отмечено несколько случаев передозировки, которые были связаны с побочными эффектами. Симптомы: усиление побочных действий препарата. Лечение: специфического антидота не существует. Рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка, общие методы поддерживающей терапии.

Препараты, повышающие концентрацию Сунитиниба в плазме. Совместное применение разовой дозы Сутента с сильным ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, повышает Сmax и AUC0-? комплекса сунитиниб+основной активный метаболит у здоровых добровольцев на 49% и 51%, соответственно. Применение Сутента совместно с другими сильными CYP3A4 ингибиторами (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению концентрации Сутента. Следует избегать совместного приема ингибиторов CYP3A4 с Сутентом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу Сутента, возможно, необходимо уменьшить до 25 мг в сутки для НЭО, основываясь на тщательном мониторинге переносимости. Препараты, понижающие концентрацию Сунитиниба в плазме. Совместное применение разовой дозы Сутента с индуктором CYP3A4, рифампицином, снижает Сmax и AUC0-? комплекса сунитиниб+основной активный метаболит у здоровых добровольцев на 23% и 46%, соответственно. Применение Сутента совместно с другими сильными CYP3A4 индукторами (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может привести к уменьшению концентрации Сутента. Следует избегать совместного приема индукторов CYP3A4 с Сутентом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу Сутента, возможно, необходимо увеличить по 12.5 мг (до 87.5 мг в сутки для ЖКСО И мПКК или 62.5 мг в сутки для НЭО), основываясь на тщательном мониторинге переносимости.

Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!

3 года Не использовать по истечении срока годности!

По рецепту