Кстанди

Капсулы 40 мг

Противоопухолевые гормональные препараты. Гормонов антагонисты и их аналоги. Анти-андрогены. Энзалутамид. Код АТХ L02BB04

Энзалутамид плохо растворим в воде. Растворимость энзалутамида увеличена с помощью каприлокапроил макрогол глицерида, используемого в качестве эмульгатора/поверхностно-активного вещества. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида была увеличена при растворении в каприлокапроил макрогол глицерида. Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и у здоровых мужчин. Средний период полувыведения (T1/2) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 суток), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном приеме энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1,25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид. Абсорбция Максимальная концентрация в плазме (Сmax) энзалутамида у пациентов наблюдалась через 1 - 2 часа после приема. Всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина или белка резистентности рака молочной железы (BCRP). В равновесном состоянии среднее значение Сmax энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 пг/мл (коэффициент вариации [CV] 23%) и 12,7 пг/мл (CV 30%), соответственно. Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применялся независимо от приема пищи. Распределение Средний объем распределения энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л. Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. Метаболизм Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметил энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. Энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19, и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8. Выведение Средний наблюдаемый клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 и 0,564 л/час. При пероральном приеме меченного 14C-энзалутамида, выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы через 77 дней после введения дозы: 71,0% выводился почками (в первую очередь, как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита), и 13,6% выводился через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде). Данные исследований in-vitro показывают, что энзалутамид не является субстратом для органических анион-транспортирующих полипептидов 1В1 и 1В3 (ОАТР1В1, ОАТР1В3) или переносчиков органических катионов человека 1 (ОСТ1). Данные исследований in-vivo показывают, что энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортеры при клинически значимых концентрациях: ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2 или переносчиков органических анионов человека 1 типа (ОАТ1). Линейность В диапазоне доз от 40 до 160 мг значимых отклонений от пропорциональности дозы не наблюдается. Значения равновесной концентрации Сmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более одного года постоянной терапии, демонстрируя временную линейность фармакокинетики после достижения равновесной концентрации. Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Для пациентов со значениями клиренса креатинина > 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Эффективность энзалутамида не была изучена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Интермиттирующий гемодиализ или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ не будут способствовать значительному выведению. Пациенты с печеночной недостаточностью Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (N = 6) или умеренной (N = 8) печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и у 14 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг, значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с легкой печеночной недостаточностью увеличились на 5% и 24%, соответственно, а значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с умеренными нарушениями функций печени увеличились на 29% и снизились на 11%, соответственно, по сравнению с контрольной группой. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, значения AUC и Сmax у пациентов с легкими нарушениями увеличились на 14% и 19% соответственно, а AUC и Сmax у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14% и снизились на 17% соответственно, по сравнению с контрольной группой. Однако, у пациентов в группе с умеренной почечной недостаточностью наблюдалось незначительное ухудшение параметров, указывающее на снижение метаболической функции (альбумин, протромбиновое время), и, следовательно, нельзя исключить, что этот эффект у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью может быть выше. Пациенты с исходной тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) были исключены из клинических исследований. Расовая принадлежность Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (> 84%), были европейцами, поэтому нельзя сделать никаких выводов о влиянии расовой принадлежности на фармакокинетику энзалутамида. Пожилые люди Не было отмечено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется. Фармакодинамика Механизм действия. Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных андрогенных рецепторов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках рака предстательной железы, резистентных к анти-андрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток рака предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов. Фармакодинамические эффекты. В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неэффективности химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось, по крайней мере, 50%-ное снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые получали доцетаксел и использовали аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или перенесли орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании 3 фазы. В общей сложности 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 и получали либо энзалутамид перорально в дозе 160 мг один раз в день (N=800), либо плацебо один раз в день (N=399). Пациенты могли, но не были обязаны принимать преднизолон (допустимая максимальная суточная доза составляла 10 мг преднизолона или его аналога). Пациенты, рандомизированные в одной группе, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (определяемого как прогрессирование, подтвержденное радиографическим методом, или возникновение метастазов в костях) и начала нового системного противоопухолевого лечения, развития неприемлемой степени токсичности или отмены лечения. Между группами лечения были сбалансированы следующие демографические и исходные характеристики заболевания. Средний возраст составил 69 лет (диапазон от 41 до 92), а расовый состав был следующим: 92,7 % европейцев, 3,9% негроидов, 1,1% азиатов, 2,1% представителей прочих рас. Оценка по шкале ECOG была 0-1 балла у 91,5 % больных и 2 балла у 8,5% больных, 28,4 % имели средний балл по краткому вопроснику боли ?4 (среднее значение известного наихудшего болевого состояния пациента по сравнению с предыдущими 24 часами, рассчитанное за семь дней до рандомизации). У большинства (91,2%) больных были метастазы в костях, а у 23,2% - висцеральные поражения легких и/ или печени. При включении в исследование, у 41% рандомизированных пациентов была прогрессия только по уровню ПСА, в то время как у 59% пациентов наблюдалась прогрессия по рентгенографическим данным. 51% пациентов в начале исследования принимали бисфосфонаты. В исследование 3 фазы не включались пациенты с заболеваниями, которые могли предрасполагать к развитию у них судорог, принимающие лекарственные средства, снижающие судорожный порог, а также с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как: неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (если фракция выброса не превышает 45%), клинически значимая желудочковая аритмия или атриовентрикулярная блокада (без постоянного кардиостимулятора). Из 800 пациентов в исследовании 3 фазы, которые получали энзалутамид, 568 пациентов (71%) были старше 65 лет, и 199 пациентов (25%) были в возрасте 75 лет и старше. Никаких различий в безопасности или эффективности лечения между пожилыми и молодыми пациентами не было установлено. Протокол заранее оговоренного промежуточного анализа после 520 смертей показал статистически значимое превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с пациентами из группы плацебо (табл.1 и на рисунке 1) Таблица 1: Общая выживаемость пациентов, получавших энзалутамид и плацебо (статистический анализ всех рандомизированных пациентов) Энзалутамид (N=800) Плацебо (N=399) Смертность (%) 308 (38,5%) 212 (53,1%) Медиана выживаемости (месяцев) (95%ДИ) 18.4 (17.3, не достигнута) 13.6 (11.3, 15.8) Значение р а <0.0001 Отношение рисков (95% ДИ) b 0.631 (0.529, 0.752) a Значения Р, полученные из логрангового критерия с разбивкой по оценкам функционального статуса ECOG (0-1 против 2) и средняя оценка боли (<4 против ?4) b Отношение рисков, полученное из стратифицированной модели пропорциональных рисков. Отношение рисков <1 свидетельствует в пользу энзалутамида В дополнение к наблюдаемому улучшению общей выживаемости в пользу энзалутамида говорят и ключевые второстепенные критерии оценки (прогрессия уровня ПСА, рентгенографические данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и время до первого негативного явления, связанного с костными тканями), которые были статистически значимыми с учетом многократного тестирования. Показатель выживаемости без прогрессирования заболевания по данным рентгенографического исследования (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT) версии 1.1 для мягких тканей и появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составил 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо. (ОР = 0,404, 95%ДИ: [0.350, 0.466], p < 0,0001). Анализ включал 216 смертей без документированного прогрессирования и 645 документально подтвержденных случаев прогрессии, 303 из которых (47%) были связаны с прогрессированием в мягких тканях, 268 (42%) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костных тканей. Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50% или 90% наблюдалось у 54,0% и 24,8% пациентов, которые получали энзалутамид, и у 1,5% и 0,9%, пациентов, которые получали плацебо (р < 0,0001). Медиана времени до ПСА - прогрессии составляла 8,3 месяца у пациентов, которые получали энзалутамид, и 3.0 месяца у пациентов из группы плацебо (ОР=0,248, 95% ДИ:[0.204,0.303],р <0,0001) Медиана времени до первого костного осложнения составляла 16,7 месяцев у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,688, 95% ДИ:[0.566, 0.835],р <0,0001). Костное осложнение было определено как лучевая терапия или хирургическое вмешательство на костных тканях, патологический перелом кости, компрессия спинного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 костных осложнений, на 227 из которых (62%) приходилась лучевая терапия костей, 95 (21%) – компрессия спинного мозга, 47 (10%) – патологические переломы костей, 36 (8%) – изменения противоопухолевой терапии для лечения боли в костях и 7 (2%) – операции на костях. Эффективность энзалутамида у пациентов, которые ранее получали абиратерона ацетат, не изучена.

- лечение у взрослых мужчин метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, прогрессирующего во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел.

Рекомендуемая суточная доза Кстанди составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг) 1 раз в день. Кстанди предназначен для перорального применения. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, их можно принимать совместно с пищей или без нее. Если пациент пропустил прием Кстанди в обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы. Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг). Одновременное применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8 По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг один раз в день. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня. Пожилые люди Коррекция дозы у пожилых людей не требуется. Печеночная недостаточность Коррекция дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется (пациенты класса А по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с умеренными нарушениями печени следует назначать препарат с осторожностью (класс В по шкале Чайлд-Пью). Не рекомендуется назначать Кстанди пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Почечная недостаточность У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек со значениями клиренса креатинина >30 мл/мин (по формуле Крофт и Голт) коррекция дозы не требуется. Больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности следует назначать препарат с осторожностью.

- гиперчувствительность к активному компоненту препарата или к вспомогательным веществам - препарат не предназначен для использования у женщин - детский и подростковый возраст до 18 лет

В плацебо - контролируемом исследовании III фазы AFFIRM пациенты с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавшие лечение доцетакселом, получали 160 мг энзалутамида в день (N=800) в сравнении с плацебо ( N=399). Средняя продолжительность лечения энзалутамидом составила 8,3 месяцев, тогда как в группе плацебо лечение длилось 3,0 месяца. Пациентам было разрешено принимать преднизолон, но его прием не носил обязательный характер. Судороги наблюдались у 0,8% пациентов, получавших энзалутамид. Наиболее частыми нежелательными реакциями были приливы и головная боль. Ниже приведены и распределены по частоте нежелательные реакции в ходе исследования III фазы AFFIRM. Категории частоты распределены следующим образом: очень часто (?1/10); часто (от ?1/100 до <1/10) нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности. Нежелательные явления, выявленные в ходе клинического исследования 3 фазы Очень часто: - астения/усталость - головная боль - приливы - гипертония Часто: - чувство страха - ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног - сухость кожи, кожный зуд - гинекомастия - переломы (любые переломы, за исключением патологических) - падения Нечасто: - лейкопения, нейтропения - визуальные галлюцинации - когнитивные расстройства - судороги Сообщения, полученные в пост-маркетинговый период Частота неизвестна: - удлинение интервала QT - миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине В ходе исследования AFFIRM судороги наблюдались у шести из 800 пациентов (0,8%), которые принимали 160 мг энзалутамида в сутки, в то время как у пациентов, получавших плацебо, судорог не наблюдалось. Потенциально способствующие факторы, которые могли увеличить риск развития судорог, присутствовали у некоторых из этих пациентов. Из исследования AFFIRM были исключены пациенты, страдающие судорогами или имеющие факторы риска развития судорог. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Механизм, посредством которого энзалутамид может снизить судорожный порог, не известен, но может быть связан по данным исследований in vitro с тем, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов. Сообщения о вероятных нежелательных явлениях. Сообщения о нежелательных явлениях после сертификации лекарственного препарата имеют важное значение. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск лекарственного препарата. Специалисты здравоохранения должны сообщать о любых побочных явлениях, используя национальную систему сообщения о побочных явлениях.

Риск развития судорог Кстанди следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или другими предрасполагающими факторами, включая, но не ограничиваясь, травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые снижают судорожный порог. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение Кстанди, необходимо провести анализ сопутствующих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих ферментов или переносчиков, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности и концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу. Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если Кстанди используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль международного нормализованного отношения (МНО). Почечная недостаточность С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено. Печеночная недостаточность С осторожностью следует назначать пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), так как отсутствуют полные данные о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку данных о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью нет, и учитывая, что энзалутамид элиминируется печенью, Кстанди не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания В исследование III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45%, удлиненным интервалом QT, интервалом QT с корректировкой Фридериция свыше 470 мс, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении Кстанди таким пациентам. Применение с химиотерапией Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанди с цитотоксической химиотерапией не установлена. Доклинические данные по безопасности. Исследования токсичности, связанные с развитием или репродуктивностью, с применением энзалутамида не проводились. Однако в исследованиях на крысах (4 и 26 недель) и собаках (4 и 13 недель) в репродуктивной системе были отмечены атрофия, аспермия/снижения числа сперматозоидов, гипертрофия/гиперплазия, связанные с фармакологическим действием энзалутамида. В исследованиях на крысах (4 и 26 недель) и собаках (4 и 13 недель) среди изменений в репродуктивных органах, связанных с действием энзалутамида, было отмечено снижение веса органов с атрофией предстательной железы и придатков яичка. Кроме того, среди изменений в репродуктивных тканях были отмечены гипертрофия/гиперплазия питуитарной железы и атрофия семенных пузырьков у крыс, а так же тестикулярная гипоспермия и дегенерация семенных канальцев у собак. В молочных железах крыс были отмечены гендерные различия (атрофия у самцов и лобулярная гиперплазия у самок). Изменения в репродуктивных органах у обоих видов были связаны с фармакологическим действием энзалутамида и обратимы или частично обратимы после 8-недельного периода восстановления. Других значительных изменений в клинической патологии или гистологии других органов и систем, включая печень, не наблюдалось. Энзалутамид не вызывал изменений в анализе на микробный мутагенез (Эймс) и не проявлял кластогенного действия in vitro ни в лабораторном цитогенетическом исследовании клеток лимфомы мыши, ни в микроядерном тесте in vivo на мышах. Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного действия энзалутамида не проводились. Энзалутамид in vitro не проявлял фототоксичность. Вспомогательные вещества Кстанди содержит сорбитол (E420). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не должны принимать этот лекарственный препарат. Беременность и период лактации Кстанди не предназначен для применения у женщин. Контрацепция для мужчин и женщин Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет контакт с женщиной детородного возраста, презерватив и дополнительный способ контрацепции необходимо использовать во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, так как были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты с судорогами или другими предрасполагающими факторами в анамнезе должны быть предупреждены о риске при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Симптомы: после передозировки у пациентов может быть повышен риск развития судорог. Лечение: антидотов энзалутамида не существует. В случае передозировки лечение энзалутамидом следует прекратить и принять общие меры с учетом периода полувыведения 5,8 суток.

Ингибиторы и индукторы CYP2C8 Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) здоровым субъектам мужского пола средняя АUС энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Сmax энзалутамида уменьшилась на 18%. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, АUС увеличилась на 77%, в то время как Сmax снизилась на 19% Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или индукторов (например, рифампицин) фермента CYP2C8, или использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день. Ингибиторы и индукторы CYP3A4 Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами мужского пола, AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как C max не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, AUC увеличилась на 27% тогда как C max снова осталась без изменений. При совместном применении Кстанди с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Индукция ферментов Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск роста образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1). Исследования in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или использовать их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали индукторы ферментов. К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь: - анальгетики (например, фентанил, трамадол) - антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) - противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел) - антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин) - антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота) - нейролептики (например, галоперидол) - бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол) - блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил) - сердечные гликозиды (например, дигоксин) - кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон) - антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир) - снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем) - статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин) - тиреоидные средства (например, левотироксин) Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств. Субстраты CYP2C8 Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или Сmax пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время как Сmax снизилась на 18 %. Если субстрат CYP2C8 применяют совместно с Кстанди, корректировка дозы не требуется. Субстраты P-гликопротеина Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Действие энзалутамида на субстраты Р-гликопротеина in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором P-гликопротеина через активацию ядерного прегнан-рецептора (прегнан-Х-рецептор). Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), при одновременном применении с Кстанди следует использовать с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться корректировка дозы. Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), переносчика органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчика органических катионов человека 1 (OCT1) На основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также переносчиков органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчиков органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически, индукция этих переносчиков также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен. Влияние пищи на воздействие энзалутамида Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди назначался независимо от приема пищи.

Хранить при температуре не выше 30 0C. Хранить в недоступном для детей месте!

2 года Не применять после истечения срока годности.

По рецепту