Ксельжанс

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты селективные. Тофацитиниб. Код АТХ L04AA29

Фармакокинетика Фармакокинетический профиль тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 0,5–1 часа), быстрым выведением (период полувыведения около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системного воздействия. Равновесные концентрации при приеме препарата в режиме два раза в сутки достигаются через 24–48 часов с незначительной кумуляцией. Всасывание и распределение Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность при пероральном приеме составляет 74 %. Одновременный прием тофацитиниба с пищей с высоким содержанием жиров не приводил к каким-либо изменениям значения AUC, в то время как значение Cmax снижалось на 32 %. Прием тофацитиниба не зависит от приема пищи. Циркулирующий в кровотоке тофацитиниб связывается с белками плазмы крови приблизительно на 40 %. Тофацитиниб связывается главным образом с альбумином и, по-видимому, не связывается с ?1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб распределяется равномерно в эритроцитах и плазме крови. Метаболизм и выведение Тофацитиниб приблизительно на 70 % метаболизируется в печени, и 30 % вещества выводятся почками в виде исходного препарата. Метаболизм тофацитиниба осуществляется главным образом CYP3A4 с незначительным участием фермента CYP2C19. В исследовании с применением препарата с радиоактивной меткой у человека более 65 % от общего количества циркулирующей радиоактивности приходилось на тофацитиниб в неизменном виде, а оставшиеся 35 % приходились на 8 метаболитов, на долю каждого из которых приходилось менее 8 % от общей радиоактивности. Доказательств стереопревращения препарата в образцах, полученных у человека, выявлено не было. Фармакологическое действие тофацитиниба обусловлено действием исходного соединения. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что тофацитиниб является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости (MDR1), но не для белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), полипептидного переносчика органических анионов (OATP1B1/1B3) или переносчиков органических катионов 1 и 2 типа (OCT1/2), и в клинически значимых концентрациях не является ингибитором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, переносчиков органических анионов 1 и 3 типа (OAT1/3) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP). Особые группы пациентов Пациенты с ревматоидным артритом (РА) Активность ферментов семейства CYP снижена у пациентов с РА по причине хронического воспаления. У пациентов с РА клиренс тофацитиниба при пероральном приеме не изменяется с течением времени, что указывает на то, что лечение тофацитинибом не приводит к нормализации активности ферментов семейства CYP. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных у пациентов с РА, показал, что системное воздействие (AUC) тофацитиниба при экстремальных значениях массы тела (40 кг, 140 кг) было аналогично (в пределах 5 %) таковому у пациентов с массой тела 70 кг. У пожилых пациентов в возрасте 80 лет, согласно оценкам, значение AUC было менее чем на 5 % выше по сравнению с пациентами со средним возрастом 55 лет. У женщин значение AUC, по оценкам, было на 7 % ниже, чем у мужчин. Имеющиеся данные также показали, что какие-либо существенные различия в значениях AUC тофацитиниба между пациентами европеоидной, негроидной и монголоидной рас отсутствуют. Наблюдалась приблизительная линейная зависимость между массой тела и объемом распределения, приводящая к более высокой максимальной концентрации (Cmax) и более низкой минимальной (Cmin) концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Тем не менее, это различие не считается клинически значимым. Согласно оценкам, вариабельность значений AUC тофацитиниба у разных пациентов (коэффициент вариации в %) составляет приблизительно 27 %. Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с псориатическим артритом сопоставимы с результатами, полученными у пациентов с РА. Нарушение функции почек У субъектов с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушением функции почек значение AUC было на 37 %, 43 % и 123 % выше, чем у субъектов с нормальной функцией почек. У субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба был относительно небольшим. После приема одной дозы 10 мг среднее значение AUC у субъектов с ТСПН на основании концентраций, измеренных в день без выполнения диализа, было приблизительно на 40 % (90 % доверительный интервал: 1,5–95 %) выше, чем у субъектов с нормальной функцией почек. Применение тофацитиниба не изучалось у пациентов с исходными значениями клиренса креатинина (рассчитанными с помощью формулы Кокрофта — Голта) менее 40 мл/мин. Нарушение функции печени У субъектов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд — Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд — Пью) степени тяжести, значения AUC были выше на 3 % и 65 % по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. применение тофацитиниба не изучалось у субъектов с тяжелым (класс С по классификации Чайлд — Пью) нарушением функции печени или у пациентов с положительным результатом анализа на вирусный гепатит В или С при скрининге. Фармакодинамика Механизм действия Тофацитиниб является сильным селективным ингибитором киназ семейства янус-киназ (JAK). В ферментативных анализах тофацитиниб ингибирует JAK1, JAK2, JAK3 и в меньшей степени Tyk2. Напротив, тофацитиниб обладает высокой селективностью по отношению к другим киназам в геноме человека. В клетках человека тофацитиниб избирательно ингибирует передачу сигналов от гетеродимерных рецепторов цитокинов, связанных с JAK3 и/или JAK1, обладая функциональной селективностью к рецепторам, которые передают сигналы через пары киназ JAK2. Ингибирование тофацитинибом киназ JAK1 и JAK3 ослабляет передачу сигналов интерлейкинами (ИЛ-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферонами типа I и типа II, что приводит к модулированию иммунного и воспалительного ответов. Фармакодинамические эффекты У пациентов с РА лечение тофацитинибом в течение периода до 6 месяцев сопровождалось дозозависимым снижением количества циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+ (НК-клеток), при этом расчетное максимальное снижение регистрировалось приблизительно через 8–10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно исчезали в течение 2–6 недель после прекращения лечения. Применение тофацитиниба сопровождалось дозозависимым увеличением количества B-клеток. Изменения количества циркулирующих Т лимфоцитов и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непостоянными. После долгосрочного лечения (медианная продолжительность лечения тофацитинибом приблизительно 5 лет) медианное снижение количества CD4+ и CD8+ клеток составило 28 % и 27 % соответственно по сравнению с исходным уровнем. В отличие от наблюдавшегося снижения после кратковременного применения препарата количество натуральных киллеров CD16/56+ продемонстрировало медианное увеличение на 73 % по сравнению с исходным уровнем. Дальнейшего увеличения количества B-лимфоцитов CD19+ после долгосрочного лечения тофацитинибом не наблюдалось. После временного прекращения терапии эти изменения количеств лимфоцитов указанных субпопуляций возвращались к исходному уровню. Данных о связи между серьезными или оппортунистическими инфекциями либо опоясывающим герпесом и снижением количества лимфоцитов указанных подгрупп отсутствуют. Изменения общих уровней IgG, IgM и IgA в сыворотке крови в течение 6-месячного применения тофацитиниба у пациентов с РА были небольшими, не зависели от дозы и были аналогичны изменениям, наблюдавшимся при приеме плацебо, что указывает на отсутствие системного подавления гуморального иммунного ответа. После лечения тофацитинибом у пациентов с РА наблюдалось быстрое снижение уровня С реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении периода приема препарата. Изменения уровня СРБ, наблюдавшиеся в ходе лечения тофацитинибом, полностью не исчезали в течение 2 недель после отмены препарата, что свидетельствует о более длительном фармакодинамическом действии препарата относительно его периода полувыведения.

Ревматоидный артрит Препарат Ксельжанс в комбинации с метотрексатом (МТТ) показан для лечения среднетяжелого или тяжелого активного ревматоидного артрита у взрослых пациентов с недостаточным ответом на один или несколько базисных противоревматических препаратов или при их непереносимости. Ксельжанс® можно применять в виде монотерапии при непереносимости МТТ или в ситуации, когда лечение МТТ нецелесообразно. Псориатический артрит Препарат Ксельжанс® в комбинации с метотрекастом (МТТ) показан для лечения активного псориатического артрита у взрослых пациентов с недостаточным ответом на базисные противоревматические препараты (БПРП) или при их непереносимости.

Лечение препаратом Ксельжанс® должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт диагностики и лечения состояний, при которых показан препарат Ксельжанс®. Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг два раза в сутки. Коррекция дозы* При применении в комбинации с МТТ коррекция дозы препарата не требуется. Временное прекращение применения препарата и его отмена В случае возникновения серьезной инфекции, лечение Ксельжансом® необходимо приостановить до тех пор, пока инфекция не будет контролироваться. Для лечения отклонений от нормы результатов лабораторных исследований, в том числе лимфопении, нейтропении и анемии, может понадобиться временное прекращение применения препарата. Рекомендации по временному прекращению применения препарата или его отмене, указанные в таблицах 1, 2 и 3 ниже, вынесены на основании тяжести отклонений от нормы результатов лабораторных исследований. Начинать терапию препаратом у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов (АКЛ) менее 750 клеток/мм3 не рекомендуется. Таблица 1. Низкое абсолютное количество лимфоцитов Низкое абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) Лабораторный показатель (клеток/мм3) Рекомендации АКЛ больше или равно 750 Доза должна быть сохранена. АКЛ 500–750 При стойком (2 определенных подряд значения в пределах этого диапазона при стандартном лабораторном обследовании) уменьшении этого показателя до значений в пределах указанного диапазона применение препарата должно быть приостановлено до достижения АКЛ более 750. Если АКЛ составляет более 750, возобновляют применение препарата в дозе 5 мг два раза в сутки. АКЛ менее 500 Если эта величина лабораторного показателя подтверждается при повторном анализе в течение 7 дней, применение препарата должно быть прекращено. Начинать терапию препаратом у пациентов с абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) менее 1000 клеток/мм3 не рекомендуется. Таблица 2. Низкое абсолютное количество нейтрофилов Низкое абсолютное количество нейтрофилов (АКН) Лабораторный показатель (клеток/мм3) Рекомендации АКН больше 1000 Доза должна быть сохранена. АКН 500–1000 При стойком (2 определенных подряд значения в пределах этого диапазона при стандартном лабораторном обследовании) уменьшении этого показателя до значений в пределах указанного диапазона применение препарата должно быть приостановлено до достижения АКН более 1000. Если АКН составляет более 1000, применение препарата возобновляют в дозе 5 мг два раза в сутки. АКН менее 500 Если эта величина лабораторного показателя подтверждается при повторном анализе в течение 7 дней, применение препарата должно быть прекращено. Начинать терапию препаратом у пациентов с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл не рекомендуется. Таблица 3. Низкий уровень гемоглобина Низкий уровень гемоглобина Лабораторный показатель (г/дл) Рекомендации Снижение не более чем на 2 г/дл или уровень не менее 9,0 г/дл Доза должна быть сохранена. Снижение более чем на 2 г/дл или уровень менее 8,0 г/дл (подтверждено повторным анализом) Применение препарата должно быть приостановлено до нормализации уровня гемоглобина. Особые группы пациентов Нарушение функции почек У пациентов с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или умеренным (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелым (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушением функции почек доза препарата должна быть снижена до 5 мг. Пациенты с тяжелым нарушением функции почек должны продолжать получать сниженную дозу 5 мг один раз в сутки даже после гемодиализа. Нарушение функции печени У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлд — Пью) коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд — Пью) доза препарата должна быть снижена до 5 мг один раз в сутки. Ксельжанс® не должен применяться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд — Пью). Пациенты пожилого возраста У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется. Данные о применении препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность Ксельжанса® у детей в возрасте от 2 лет до 18 лет все еще не установлены. Данные отсутствуют. Ксельжанс® по показанию «ювенильный идиопатический артрит» у детей в возрасте младше 2 лет не применяется в связи тем, что данное заболевание у детей не встречается. Межлекарственные взаимодействия У пациентов, получающих сильные ингибиторы цитохрома (CYP) P450 3A4 (например, кетоконазол), доза Ксельжанса® должна быть снижена до 5 мг один раз в сутки. У пациентов, получающих один или более сопутствующих лекарственных препаратов, которые вызывают как умеренное ингибирование CYP3A4, так и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол), доза Ксельжанса® должна быть снижена до 5 мг один раз в сутки. Способ применения Препарат предназначен для перорального применения. Ксельжанс® принимают внутрь с пищей или без нее. Пациенты с трудностями при глотании могут разламывать таблетки Ксельжанс® 5 мг и принимать их вместе с водой.

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата - активный туберкулез (ТБ), серьезные инфекции, такие как сепсис, или оппортунистические инфекции - тяжелое нарушение функции печени - беременность и период лактации - наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы

Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинический исследованиях у пациентов с РА, псориатическим артритом и сгруппированные в зависимости от системно-органного класса и частоты их проявления следующим образом: очень часто (? 1/10); часто (от ? 1/100 до < 1/10), нечасто (от ? 1/1000 до < 1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10,000) или частота неизвестна (не возможно установить частоту на основании имеющихся данных). Инфекционные и паразитарные заболевания Часто - пневмония - грипп - опоясывающий герпес - инфекция мочевыводящих путей - синусит - бронхит - назофарингит - фарингит Нечасто - туберкулез - дивертикулит - пиелонефрит - панникулит - простой герпес - вирусный гастроэнтерит - вирусная инфекция Редко - сепсис - уросепсис - диссеминированный туберкулез - некротизирующий фасциит - бактериемия - стафилококковая бактериемия - пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii - пневмококковая пневмония - бактериальная пневмония - энцефалит - атипичная микобактериальная инфекция - цитомегаловирусная инфекция - бактериальный артрит Очень редко - туберкулез центральной нервной системы - менингит криптококковый - инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы) Нечасто - немеланомный рак кожи Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто - анемия Нечасто - лейкопения - лимфопения - нейтропения Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна - Реакция гиперчувствительности* - Ангионевротический отек* - Крапивница* Нарушения метаболизма и питания Нечасто - дислипидемия - гиперлипидемия - обезвоживание Нарушения со стороны психики Нечасто - бессонница Нарушения со стороны нервной системы Часто - головная боль Нечасто - парестезия Нарушения со стороны сосудов Часто - артериальная гипертензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто - кашель Нечасто - одышка - заложенность придаточных пазух носа Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто - боль в животе - рвота - диарея - тошнота - гастрит - диспепсия Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто - жировой гепатоз Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто - сыпь Нечасто - эритема - зуд Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто - артралгия Нечасто - скелетно-мышечная боль - опухание суставов - тендинит Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто - периферический отек Нечасто - пирексия повышенная утомляемость Лабораторные и инструментальные данные Часто - повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Нечасто - повышенный уровень печеночных ферментов - повышенный уровень трансаминаз - отклонение от нормы биохимических показателей функции печени - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы - повышение уровня креатинина в крови - повышенный уровень холестерина в крови - повышение уровня липопротеинов низкой плотности - увеличение массы тела Травмы, интоксикации и осложнения процедур Нечасто - растяжение связок - растяжение мышцы * данные, полученные от спонтанных сообщений. Описание отдельных нежелательных реакций Общие инфекции Ревматоидный артрит Наиболее часто регистрируемыми инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (3,7 % и 3,2 % соответственно). Общая частота инфекций при приеме Ксельжанса® во всей популяции оценки долгосрочной безопасности (всего 4867 пациентов) составила 46,1 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет (43,8 и 47,2 пациента с явлениями для доз 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно). Для пациентов (всего 1750), получавших монотерапию, частота инфекций составила 48,9 пациента и 41,9 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет при приеме доз 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Для пациентов (всего 3117), получавших терапию базисными противоревматическими препаратами (БПРП), частота инфекций составила 41,0 и 50,3 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет при приеме доз 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Серьезные инфекции Ревматоидный артрит Во всей популяции оценки долгосрочной безопасности общая частота серьезных инфекций составляла 2,4 и 3,0 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет в группах пациентов, получавших Ксельжанс® в дозе 5 мг и 10 мг соответственно. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмония, опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, панникулит, гастроэнтерит и дивертикулит. Были зарегистрированы случаи оппортунистических инфекций. Серьезные инфекции у пациентов пожилого возраста Частота серьезных инфекций среди пациентов, получавших Ксельжанс®, в возрасте 65 лет и старше была выше, чем среди пациентов младше 65 лет (4,8 на 100 пациенто-лет по сравнению с 2,4 на 100 пациенто-лет соответственно). В связи с более высокой частотой инфекций среди пожилых лиц в целом, при лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность. Реактивация вируса Пациенты с длительно текущим РА, ранее получившие лечение двумя или несколькими биологическими БПРП или пациенты с АКЛ менее 1000 клеток/мм3 могут быть подвержены повышенному риску возникновения опоясывающего герпеса. Лабораторные исследования Лимфоциты В популяции оценки долгосрочной безопасности при РА подтвержденное снижение АКЛ до уровня ниже 500 клеток/мм3 имело место у 1,3 % пациентов, и снижение АКЛ до уровня в диапазоне от 500 до 750 клеток/мм3 имело место у 8,4 % пациентов, получавших препарат в дозе 5 мг и 10 мг два раза в сутки в совокупности. Подтвержденное снижение АКЛ до уровня ниже 750 клеток/мм3 было связано с более высокой частотой серьезных инфекций. Нейтрофилы В популяции оценки долгосрочной безопасности при РА характер и частота случаев подтвержденного снижения АКН оставались аналогичными тем, которые отмечались в контролируемых клинических исследованиях. Анализы для определения уровней печеночных ферментов Подтвержденное повышение уровней печеночных ферментов, превышающее более чем в 3 раза верхнюю границу нормы (в раза 3 выше ВГН), наблюдалось часто у пациентов с РА. У этих пациентов с повышением уровня печеночных ферментов такие изменения режима лечения, как снижение дозы сопутствующего БПРП, прерывание приема Ксельжанса® или снижение дозы Ксельжанса® приводили к снижению или нормализации уровня печеночных ферментов. Липиды В контролируемых двойных слепых клинических исследованиях РА повышения показателей липидов (общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицериды) первый раз оценивались через один месяц после начала приема Ксельжанса®. Повышения уровня липидов были выявлены в эту временную точку и оставались стабильными после этого. Изменения липидных параметров от исходного уровня и до конца исследования (6–24 месяца) в контролируемых клинических исследованиях РА обобщены ниже: • средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 15 % в группе пациентов, получавших Ксельжанс® в дозе 5 мг два раза в сутки, и на 20 % в группе пациентов, получавших Ксельжанс® в дозе 10 мг два раза в сутки, к месяцу 12, а к месяцу 24 увеличился на 16 % в группе пациентов, получавших Ксельжанс® в дозе 5 мг два раза в сутки, и на 19 % в группе пациентов, получавших Ксельжанс® в дозе 10 мг два раза в сутки; • средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 17 % в группе пациентов, получавших Ксельжанс® в дозе 5 мг два раза в сутки, и на 18 % в группе пациентов, получавших Ксельжанс® в дозе 10 мг два раза в сутки, к месяцу 12, а к месяцу 24 увеличился на 19 % в группе пациентов, получавших Ксельжанс® в дозе 5 мг два раза в сутки, и на 20 % в группе пациентов, получавших Ксельжанс® в дозе 10 мг два раза в сутки. После прекращения лечения Ксельжансом® уровень липидов возвращался к исходному. Соотношение средних значений холестерина ЛПНП/холестерина ЛПВП и соотношения средних значений аполипопротеина B (ApoB)/ApoA1 были практически неизменными у пациентов, получавших Ксельжанс®. В контролируемом клиническом исследовании РА повышение уровней холестерина ЛПНП и ApoB возвращалось к исходному уровню после терапии статинами. В популяции оценки долгосрочной безопасности при РА повышения параметров липидов были аналогичны таковым в контролируемых клинических исследованиях. Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного препарата, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата. Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению.

Комбинированное применение с другими противоревматическими средствами Применение Ксельжанса® не изучалось и его использования следует избегать в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами, такими как антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкина (ИЛ)-1R, антагонисты ИЛ-6R, моноклональные антитела к CD20, антагонисты ИЛ-17, антагонисты ИЛ-12/ИЛ-23, селективные модуляторы ко-стимуляции и высокоактивные иммунодепрессанты, например азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку существует риск усиления иммуносупрессии с последующим увеличения риска развития инфекции. при применении Ксельжанса® в комбинации с МТТ наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, чем при применении Ксельжанса® в виде монотерапии. Применение Ксельжанса® в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 типа не изучалось. Серьезные инфекции У пациентов, получавших Ксельжанс®, сообщалось о серьезных и иногда летальных инфекциях, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно-патогенными микроорганизмами. Риск возникновения оппортунистических инфекций выше у пациентов, проживающих в регионах Азии. Пациенты с ревматоидным артритом, принимающие глюкокортикостероиды, могут иметь предрасположенность к инфекциям. Не следует начинать применение Ксельжанса® у пациентов с активной инфекцией, включая местные инфекции. Перед назначением Ксельжанса® следует взвесить риски и пользу его применения у пациентов: • с рецидивирующей инфекцией; • с серьезной или оппортунистической инфекцией в анамнезе; • проживавших или путешествовавших в регионы эндемичные по микозам; • с сопутствующими патологическими состояниями, которые могут предрасполагать к развитию инфекции. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекции в ходе лечения Ксельжансом® и после его завершения. Если у пациента развивается серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, лечение Ксельжансом® следует приостановить. Пациент, у которого развивается новая инфекция во время лечения Ксельжансом®, должен пройти немедленное и полное диагностическое обследование, подходящее для пациентов с ослабленным иммунитетом; следует начать соответствующую антибактериальную терапию, а за пациентом необходимо вести тщательное наблюдение. Поскольку в популяциях пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом в общем наблюдается повышенная частота инфекций, при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Риск развития инфекции может повышаться с увеличением степени лимфопении, и при оценке индивидуального риска развития инфекции у пациента следует уделять внимание количеству лимфоцитов. Туберкулез Перед назначением Ксельжанса® следует взвесить риски и пользу его применения у пациентов: • с туберкулезом в анамнезе; • проживавших или путешествовавших в регионы эндемичные по туберкулезу. До начала и во время терапии Ксельжансом® следует оценить состояние пациента и провести обследование на латентную или активную инфекцию в соответствии с применимыми рекомендациями. Пациентам с латентным туберкулезом с положительным результатом обследования на эту инфекцию до начала лечения Ксельжансом® следует пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии. Также до начала применения Ксельжанса® следует рассмотреть вопрос о проведении противотуберкулезной терапии у пациентов с отрицательным результатом обследования на туберкулез, но с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых адекватный курс лечения не может быть подтвержден, а также у пациентов с отрицательным результатом обследования на туберкулез, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции. Рекомендуется проконсультироваться с медицинским работником, имеющим опыт лечения туберкулеза, чтобы облегчить принятие решения о том, целесообразно ли начинать противотуберкулезное лечение у конкретного пациента. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, в том числе пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез перед началом терапии. Реактивация вируса В клинических исследованиях Ксельжанса® наблюдались случаи реактивации вирусных инфекций, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса). У пациентов, получавших лечение Ксельжансом®, частота возникновения опоясывающего герпеса, по-видимому, повышена: • У пациентов с количеством лимфоцитов (АКЛ) менее 1000 клеток/мм3. • У пациентов с длительно текущим РА, ранее получавших лечение одним или несколькими биологическими БПРП. Влияние Ксельжанса® на реактивацию вируса гепатита С при хроническом вирусном гепатите неизвестно. Пациентов с положительным результатом анализов на гепатит B и C при скрининге исключали из клинических исследований. Перед началом терапии Ксельжансом® должен проводиться скрининг на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями. Злокачественное и лимфопролиферативное заболевание Следует взвесить риски и пользу лечения Ксельжансом® до начала терапии у пациентов с наличием на момент начала лечения или в анамнезе злокачественной опухоли, за исключением пациентов, успешно прошедших лечение по поводу немеланомного рака кожи (НМРК), или при решении вопроса о продолжении применения Ксельжанса® у пациентов, у которых развивается злокачественное новообразование в ходе лечения. Существует возможность влияния Ксельжанса® на защитные силы организма против злокачественных новообразований. У пациентов, получавших лечение Ксельжансом®, были зарегистрированы случаи лимфомы. Пациенты с РА, особенно имеющие высокую активность заболевания, могут быть подвержены более высокому риску (до нескольких раз выше) развития лимфомы, чем лица в общей популяции. Роль Ксельжанса® в развитии лимфомы не ясна. В клинических исследованиях или в условиях пострегистрационного применения препарата были зарегистрированы другие злокачественные новообразования, включая, помимо прочего, рак легкого, рак молочной железы, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Роль Ксельжанса® в развитии и течении злокачественных опухолей не ясна. Немеланомный рак кожи У пациентов, получавших лечение Ксельжансом®, были зарегистрированы случаи НМРК. У пациентов с повышенным риском возникновения рака кожи рекомендуется периодически проводить обследование кожи. Интерстициальная болезнь легких Также рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с наличием в анамнезе хронического заболевания легких, поскольку они могут быть более склонны к инфекциям. Явления интерстициальной болезни легких (некоторые из которых были с летальным исходом) были зарегистрированы у пациентов, получавших Ксельжанс® в клинических исследованиях ревматоидного артрита и в условиях пострегистрационного применения, хотя роль ингибирования янус-киназы (JAK) в развитии этих явлений неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения подвержены более высокому риску развития интерстициальной болезни легких, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать осторожность. Перфорация желудочно-кишечного тракта Ксельжанс® следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе, пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами и (или) нестероидными противовоспалительными средствами). Пациентов, у которых отмечаются впервые возникшие абдоминальные признаки и симптомы, следует немедленно обследовать для раннего выявления перфорации желудочно-кишечного тракта. Риск сердечно-сосудистых заболеваний Пациенты с РА и псориатическим артритом подвержены повышенному риску возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих препарат Ксельжанс®, следует контролировать факторы риска (например, артериальную гипертензию и гиперлипидемию) в рамках обычного стандартного лечения. Печеночные ферменты При лечении Ксельжансом® у некоторых пациентов наблюдалось увеличение частоты повышения уровней печеночных ферментов. Следует с особым вниманием подходить к вопросу о начале лечения Ксельжансом® у пациентов с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно при начале применения препарата в комбинации с потенциально гепатотоксичными лекарственными препаратами, такими как МТТ. После начала лечения для выявления потенциальных случаев лекарственного поражения печени рекомендуется осуществлять на постоянной основе контроль биохимических показателей функции печени и быстро устанавливать возможные причины повышения уровней печеночных ферментов. Если подозревается лекарственное поражение печени, лечение Ксельжансом® следует приостановить до исключения этого диагноза. Гиперчувствительность В пострегистарционном периоде сообщалось о случаях развития реакции гиперчувствительности в связи с применением препарата Ксельжанс®. Наблюдались такие аллергические реакции как ангионевротический отек и крапивница. Некоторые случаи оценивались как серьезные. В случае возникновения серьезных аллергических или анафилактических реакций гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение препарата Ксельжанс®. Параметры лабораторных анализов Лимфоциты При применении Ксельжанса® наблюдалась более высокая частота возникновения лимфопении по сравнению с плацебо. Снижение количества лимфоцитов до уровня менее 750 клеток/мм3 было связано с повышением частоты возникновения серьезных инфекций. У пациентов с подтвержденным количеством лимфоцитов менее 750 клеток/мм3 начинать или продолжать терапию Ксельжансом® не рекомендуется. Следует контролировать количество лимфоцитов на исходном уровне и каждые 3 месяца. Нейтрофилы При лечении Ксельжансом® наблюдалась более высокая частота возникновения нейтропении (менее 2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо. У пациентов с подтвержденным АКН менее 1000 клеток/мм3 начинать терапию Ксельжансом® не рекомендуется. АКН следует контролировать на исходном уровне, по прошествии 4–8 недель лечения и затем каждые 3 месяца. Гемоглобин При лечении Ксельжансом® наблюдалась более высокая частота снижения уровня гемоглобина. Начинать терапию Ксельжансом® у пациентов с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл не рекомендуется. Уровень гемоглобина следует контролировать на исходном уровне, по прошествии 4–8 недель лечения и затем каждые 3 месяца. Мониторинг уровня липидов При лечении Ксельжансом® наблюдалось повышение уровней липидов, таких как общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальное влияние на эти показатели обычно наблюдалось через 6 недель. Оценку липидных показателей следует проводить приблизительно через 8 недель после начала лечения Ксельжансом®. Лечение пациентов необходимо проводить в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии. Повышенные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП, связанные с приемом Ксельжанса®, могут быть снижены до уровней до начала лечения посредством терапии статинами. Вакцинация До начала терапии Ксельжансом® рекомендуется выполнить всем пациентам все необходимые прививки в соответствии с действующими рекомендациями по проведению профилактической вакцинации. Вакцинация живыми вакцинами одновременно с применением Ксельжанса® не рекомендуется. При принятии решения об использовании живых вакцин до начала лечения Ксельжансом® следует учитывать ранее существующую иммунодепрессию у конкретного пациента. Проведение профилактической вакцинации против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Следует с особым вниманием подходить к пациентам с длительно текущим РА, получавшим ранее лечение одним или несколькими биологическим БПРП. При необходимости применения живой вакцины против опоясывающего герпеса ее следует вводить только пациентам с наличием в анамнезе ветряной оспы или пациентам с наличием антител к вирусу ветряной оспы (ВВО). Если сведения о наличии ветряной оспы в анамнезе считаются сомнительными или ненадежными, рекомендуется выполнить анализ на антитела к ВВО. Вакцинация живыми вакцинами должна выполняться по меньшей мере за 2 недели, но предпочтительнее за 4 недели, до начала лечения Ксельжансом® в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации, касающимися применения иммуномодулирующих средств. Данные о вторичной передаче инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим лечение Ксельжансом®, отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Пациенты пожилого возраста, в целом, подвержены повышенному риску возникновения нежелательных явлений, которые имеют более тяжелую степень, поэтому при лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность. Лактоза Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный лекарственный препарат. Беременность и период лактации Беременность Надлежащие и строго контролируемые исследования применения тофацитиниба у беременных женщин не проводились. В качестве меры предосторожности применение Ксельжанса® во время беременности не рекомендуется. Женщины, способные к деторождению/контрацепция у женщин Женщинам, способным к деторождению, следует порекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Ксельжансом® и в течение по крайней мере 4 недель после приема последней дозы препарата. Грудное вскармливание Способность Ксельжанса® проникать в женское грудное молоко не установлена. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. В качестве меры предосторожности применение Ксельжанса® во время кормлению грудью не рекомендуется. Репродуктивная функция Формальные исследования потенциального влияния препарата на репродуктивную функцию человека не проводились. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Ксельжанс® не оказывает влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами или влияет на нее в незначительной степени.

В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет возникновения признаков и симптомов нежелательных реакций. Специфический антидот для лечения передозировки Ксельжанса® отсутствует. Следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию.

Влияние прочих лекарственных препаратов на фармакокинетику (ФК) Ксельжанса® В связи с тем, что Ксельжанс® метаболизируется CYP3A4, существует вероятность его взаимодействия с препаратами, ингибирующими или индуцирующими активность CYP3A4. Воздействие Ксельжанса® повышается при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или при одновременном применении с одним или несколькими препаратами, которые вызывают как умеренное ингибирование CYP3A4, так и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазолом). Воздействие Ксельжанса® уменьшается при его одновременном применении с сильными индукторами CYP (например, рифампицином). Маловероятно, что ингибиторы только CYP2C19 или P-гликопротеина существенно изменят фармакокинетику Ксельжанса®. Одновременное применение Ксельжанса® с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4), флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4 и сильный ингибитор CYP2C19), такролимусом (слабый ингибитор CYP3A4) и циклоспорином (умеренный ингибитор CYP3A4) приводило к повышению значения AUC Ксельжанса®, тогда как его одновременное применение с рифампицином (сильный индуктор CYP) приводило к снижению значения AUC Ксельжанса®. Одновременное применение Ксельжанса® с сильными индукторами CYP (например, рифампицином) может приводить к потере или снижению клинического ответа на лечение. Одновременное применение Ксельжанса® и сильных индукторов CYP3A4 не рекомендуется. При одновременном применении Ксельжанса® с кетоконазолом и флуконазолом наблюдалось повышение значения Cmax Ксельжанса®, тогда как при совместном применении с такролимусом, циклоспорином и рифампицином наблюдалось снижение его значения Cmax. Совместное применение Ксельжанса® с МТТ в дозе 15–25 мг один раз в неделю не влияло на фармакокинетику Ксельжанса® у пациентов с РА. Влияние Ксельжанса® на фармакокинетику прочих лекарственных препаратов Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что у пациентов, получающих тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб не ингибирует и не индуцирует значительно активность основных цитохромов человека, метаболизирующих лекарственные препараты (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), при концентрациях, в 160 и 268 раз превышающих значения общей и свободной Cmax в равновесном состоянии соответственно. Эти результаты in vitro были подтверждены исследованием межлекарственного взаимодействия у человека, в котором изменений фармакокинетики мидазолама — высокочувствительного субстрата CYP3A4 — при совместном применении с Ксельжансом® обнаружено не было. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что у пациентов, получающих тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб не ингибирует значительно активность основных изоформ уридин-5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) человека, метаболизирующих лекарственные препараты (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7), при концентрациях, в 535 и 893 раза превышающих значения общей и свободной Cmax в равновесном состоянии соответственно. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что способность Ксельжанса® ингибировать активность транспортных белков, таких как белок множественной лекарственной устойчивости (MDR1), полипептидный переносчик органических анионов (OATP1B1/1B3), переносчики органических анионов (OAT1/3) и органических катионов (OCT2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), мала при его терапевтических концентрациях. Ксельжанс® при совместном применении с пероральными контрацептивами, содержащими левоноргестрел и этинилэстрадиол, не изменял их фармакокинетику у здоровых добровольцев женского пола. У пациентов с РА совместное применение Ксельжанса® с МТТ в дозе 15–25 мг один раз в неделю приводило к снижению значений AUC и Cmax МТТ на 10 % и 13 % соответственно. Степень снижения воздействия МТТ не требует изменения индивидуально подобранной дозы этого препарата. Ксельжанс® при совместном применении с метформином не оказывал влияния на его фармакокинетику, что указывает на то, что Ксельжанс® не оказывает влияния на OCT2 у здоровых добровольцев.

При температуре не выше 30 ?С. Хранить в недоступном для детей месте!

3 года. Не применять по истечении срока годности.

По рецепту