Китруда

раствор для внутривенных инфузий, 25 мг/мл

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты, другие. Моноклональные антитела. Пембролизумаб Код АТХ L01XC18

Фармакокинетика Фармакокинетика препарата изучалась у 1139 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 1 - 10 мг/кг один раз в две недели или 2 - 10 мг/кг один раз в три недели. Средний коэффициент вариации клиренса (CL) составил 0.23 л/сут (41%) со средним периодом полувыведения (t1/2) 26 дней (43%). При постоянном режиме дозирования один раз в три недели стабильная концентрация пембролизумаба достигалась к 18 неделе терапии, а системная кумуляция увеличилась в 2.1 раза. Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 2 до 10 мг/кг при назначении один раз в три недели. Особые группы. Анализ фармакокинетических данных установил, что клиренс пембролизумаба увеличивается пропорционально массе тела, что требует коррекции дозы. Однако, на клиренс пембролизумаба не влияют такие факторы, как возраст пациента, пол, наличие почечной недостаточности, наличие печеночной недостаточности средней степени тяжести и степень тяжести опухолевого процесса. В клинических исследованиях приняли участие пациенты в возрасте от 15 до 94 лет, в основном европеоидной расы. В настоящее время недостаточно данных для определения влияния расовой принадлежности на фармакокинетику пембролизумаба. Почечная недостаточность. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с легкой (скорость клубочковой фильтрации СКФ 60-89 мл/мин/1.73 м2, n=482), средней (СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2, n=106) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2, n=3) степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией (СКФ ? 90 мл/мин/1.73 м2, n=528) не выявлено. Печеночная недостаточность. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (общий билирубин (ОБ) ? верхней границе нормы (ВГН) и уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) ? ВГН или ОБ ? ВГН в 1 - 1.5 раза и любой уровень АСТ, n=132) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (ОБ и АСТ ? ВГН, n=976) не выявлено. В настоящее время нет данных по применению Китруды у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (ОБ ? ВГН в 1.5-3 раза и любой уровень АСТ) и тяжелой степени тяжести (ОБ ? ВГН в 3 раза и любой уровень АСТ). Фармакодинамика Механизм действия. Связывание лиганд PD-1 (PD-L1, PD-L2) с рецепторами PD-1, которые располагаются на Т-клетках, подавляет пролиферацию T-клеток, выработку цитокинов и блокирует противоопухолевый иммунный надзор. При повышении количества лиганд PD-1 в опухоли ингибируется активный иммунологический надзор Т-клеток над опухолевым ростом. Пембролизумаб относится к моноклональным антителам, которые связываются с рецепторами PD-1 на Т-клетках и блокируют их связывание с лигандами PD-L1 и PD-L2 опухолевых клеток. Таким образом, происходит реактивация опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов в опухолевой микросреде и противоопухолевого иммунитета. В изогенных мышиных моделях блокирование активности PD-1 снижало рост опухоли.

- лечение пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после терапии ипилимумабом и ингибитором BRAF в случае мутации гена BRAF V600.

Китруда назначается из расчета 2 мг/кг массы тела в форме внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые три недели. При развитии неприемлемой токсичности или при прогрессировании заболевания лечение следует прекратить. Изменение дозировки: Терапия Китрудой приостанавливается в следующих случаях: - пневмонит 2 степени* - колит 2 или 3 степени - эндокринопатия 3 или 4 степени - нефрит 2 степени - повышение уровня АСТ или АЛТ выше уровня ВГН в 3-5 раз или повышение ОБ выше уровня ВГН в 1.5 - 3 раза - развитие других побочных эффектов, связанных с проводимой терапией, тяжелой степени или 3 степени тяжести Терапия Китрудой может быть возобновлена при уменьшении тяжести побочных эффектов до 0-1 степени. Терапия Китрудой отменяется в следующих случаях: - развитие любой побочной реакции, представляющей угрозу для жизни - кроме эндокринопатии 2 степени тяжести, контролируемой с помощью заместительной гормональной терапии - пневмонит 3, 4 степени или рецидив 2 степени - нефрит 3 или 4 степени - повышение уровней АСТ или АЛТ выше уровня ВГН в 5 раз или ОБ выше уровня ВГН более чем в 3 раза - повышение АСТ или АЛТ ? 50% от исходного уровня и сохранение данного повышения в течение 1 недели у пациентов с метастазами в печени, начавших терапию при уровне АСТ или АЛТ 2 степени - реакции в месте введения инфузии 3 или 4 степени - невозможность снижения дозы кортикостероидной терапии преднизолоном ? 10 мг в день течение 12 недель - побочные реакции 2 или 3 степени, которые не уменьшаются до 0-1 степени в течение 12 недель после введения последней дозы Китруды - повторное развитие побочных реакций любой или 3 степени тяжести, связанные с терапией * Степень тяжести заболеваний определяется по классификации Американского Национального Онкологического Института NCI-CTCAE Приготовление инфузионного раствора Препарат следует защищать от прямого солнечного света, не замораживать и не трясти. Флакон Китруды необходимо довести до уровня комнатной температуры. - Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор следует осмотреть для выявления видимых частиц и изменения цвета перед введением. Раствор должен быть прозрачным, слегка опалесцирующим, от бесцветного до желтоватого цвета. В случае появления видимых частиц раствор не годен для применения. - Набрать необходимый объем раствора препарата согласно рассчитанной дозы (2мг/кг массы тела), переместить во флакон или пакет для внутривенных вливаний, содержащий 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы (декстрозы) для приготовления разбавленного раствора с конечной концентрацией в диапазоне от 1 до 10 мг/мл и осторожно перемешать. - Следует выбросить флакон с неиспользованными остатками препарата. Хранение приготовленного раствора Препарат не содержит консервантов. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности немедленного использования приготовленного раствора, его можно хранить не более 6 ч при комнатной температуре, включая время инфузии. Так же приготовленный раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С. Если препарат хранится в холодильнике, то перед применением флакон и/или пакет для внутривенных вливаний следует довести до комнатной температуры. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР! Введение инфузионного раствора Следует вводить раствор посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут, используя стерильный, апирогенный внутривенный катетер с встроенным или дополнительным фильтром диаметром 0.2 – 5.0 микрон с незначительным связыванием с белками плазмы крови. Не вводить другие лекарственные препараты посредством того же внутривенного катетера. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит, и его необходимо утилизировать согласно официальным требованиям. Применение в педиатрии. В настоящее время недостаточно данных по безопасности и эффективности терапии Китрудой педиатрических пациентов. Пожилые пациенты. У данных пациентов не выявлено различий в общем профиле безопасности и эффективности по сравнению с пациентами младшей возрастной группы. Почечная недостаточность. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, не требуется коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Печеночная недостаточность. Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин (ОБ) ? верхней границе нормы (ВГН) и уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) ? ВГН или ОБ ? ВГН в 1 - 1.5 раза и любой уровень АСТ). В настоящее время нет данных по применению Китруды у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (ОБ ? ВГН в 1.5-3 раза и любой уровень АСТ) и тяжелой степени тяжести (ОБ ? ВГН в 3 раза и любой уровень АСТ).

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися в ходе клинических исследований (?2%) были: - пневмония - одышка Побочные эффекты, которые отмечались у ?10% пациентов, получавших терапию Китрудой, по сравнению с пациентами, получавшими курс стандартной химиотерапии (разница составила более 5% при любой стадии заболевания, или ?2% при 3-4 стадии заболевания) - боли в области живота - зуд, сыпь - артралгия Нарушения лабораторных показателей, которые наблюдались у ? 20% пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой по сравнению с пациентами, получавшими курс стандартной химиотерапии (разница составила более 5% при любой стадии заболевания, или ?2% при 3-4 стадии заболевания) - гипергликемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипертриглицеридемия, повышение АСТ и АЛТ, увеличение уровня щелочной фосфатазы, анемия

Иммунноопосредованный пневмонит. В клиническом исследовании из 1012 пациентов с меланомой пневмонит развился у 26 пациентов (2.6%), из которых 2 и 3 степень тяжести заболевания развилась у 9 (0.9%) и 5 (0.5%) пациентов, соответственно. Один случай пневмонита 5 степени (летальный исход) наблюдался в клиническом исследовании у 550 пациентов с немелкоклеточным раком легких. В среднем пневмонит диагностировался через 4.3 месяца после начала терапии (0.3 недели – 19.3 месяцев) и продолжался в течение 2.8 месяцев (0.3 неделя-15.1 месяцев). У 8 (0.8%) пациентов пришлось отменить терапию Китрудой; пневмонит разрешился у 17 пациентов. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов пневмонита, поэтому следует использовать рентгенодиагностику. При диагностировании пневмонита 2 степени тяжести и выше следует назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением. Необходимо приостановить терапию Китрудой у пациентов с пневмонитом средней степени тяжести (2 степени) и полностью отменить терапию Китрудой при пневмоните тяжелой степени тяжести (3 степени) или пневмоните (4 степени), представляющем угрозу для жизни. Иммунноопосредованный колит. В клиническом исследовании из 1012 пациентов колит был диагностирован у 16 (1.6%) пациентов, из которых колит 2 и 3 степени развился у 5 (0.5%) и 9 (0.9%) пациентов, соответственно. В среднем колит развивался через 4.2 месяца (0.3-9.7 месяцев) после начала терапии. Длительность заболевания в среднем составила 1.4 месяцев (0.6 недель -7.2 месяцев). Шести пациентам (0.6%) потребовалась отмена терапии Китрудой вследствие колита. У 15 пациентов с колитом произошло разрешение данного явления. Необходимо выявлять признаки и симптомы колита. При развитии колита 2 степени тяжести и выше необходимо назначать кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию Китрудой при средней (2 степени) или тяжелой степени (3 степени) тяжести и отменить терапию Китрудой при развитии колита (4 степени), представляющем угрозу для жизни. Иммунноопосредованный гепатит. В клиническом исследовании из 1012 пациентов гепатит был диагностирован у 8 (0.8%) пациентов, включая развитие гепатита 2, 3, и 4 степени у 2 (0.2%), 4 (0.4%) и 1 (0.1%) пациентов, соответственно. В среднем гепатит развивался через 0.7 месяца (1.1 недели - 21.4 месяцев) и продолжался в течение 1.3 месяца (1.1 нед – 2.2. мес). Развитие гепатита привело к отмене терапии Китрудой у 2 (0.2%) пациентов. Заболевание разрешилось у шести пациентов. Во время терапии необходимо контролировать изменение функций печени. При развитии гепатита 2, 3 степени и выше необходимо назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 0.5-1 мг/кг/сутки и 1-2 мг/кг/сутки, соответственно, с последующим снижением дозы. В зависимости от уровня повышения ферментов печени необходимо приостановить или отменить терапию Китрудой. Иммунноопосредованные эндокринопатии. В проведенном клиническом исследовании гипофизит диагностировался у 10 (1.0%) из 1012 пациентов, включая 2, 3 и 4 степени тяжести у 4 (0.4%), 3 (0.3%) и 1 (0.1%) пациентов, соответственно. В среднем гипофизит развивался через 1.5 месяца (1 день - 6.5 месяцев) со средней продолжительностью заболевания 3.4 месяца (0.8 - 12.7 месяцев). Развитие гипофизита привело к отмене терапии у 4 (0.4%) пациентов. Гипофизит разрешился у 4 пациентов. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов гипофизита, включая развитие гипопитуитаризма и вторичной недостаточности надпочечников. Необходимо рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидной терапии для лечения надпочечниковой недостаточности и заместительной гормональной терапии в случае клинической необходимости. При выявлении гипофизита средней степени тяжести (2 степени) необходимо приостановить терапию Китрудой. При диагностировании тяжелой степени тяжести (3 степень) или представляющем угрозу для жизни (4 степени) гипофизите необходимо приостановить или полностью отменить терапию Китрудой. Гипертиреоз диагностировался у 24 (2.4%) из 1012 пациентов, включая 2 и 3 степени тяжести у 4 (0.4%) и 2 (0.2%) пациентов, соответственно. В среднем заболевание развивалось через 1.4 месяца (1 день - 21.9 месяцев) и длилось 1.8 месяцев (1.4 недель - 12.8 месяцев). У двух пациентов (0.2%) развитие гипертиреоза привело к полной отмене терапии. Заболевание полностью разрешилось у 19 пациентов. У 75 (7.4%) пациентов из 1012 пациентов был диагностирован гипотиреоз, включая одного пациента (0.1%) с 3 стадией заболевания. Среднее время до начала заболевания составило 3.5 месяцев (0.7 недель - 18.9 месяцев). Необходимости в отмене терапии при развитии гипотиреоза не требовалось. Нарушения функции щитовидной железы может развиться в любой момент терапии, поэтому необходимо контролировать изменения функции щитовидной железы (в начале терапии, и во время терапии, и по клинической необходимости), клинические симптомы нарушения функции щитовидной железы. Можно контролировать проявления гипотиреоза при терапии Китрудой и избежать назначения кортикостероидов посредством назначения длительной заместительной терапии гормонами щитовидной железы. Так же проявления гипертиреоза можно корректировать симптоматической терапией. Необходимо приостановить или отменить терапию Китрудой при развитии гипертиреоза тяжелой степени тяжести (3 степень) или степени тяжести, представляющей угрозу для жизни (4 степень). У одного пациента (0.1%) из 1012 наблюдалось развитие диабета первого типа, включая кетоацидоз. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления симптомов гипергликемии, признаков или симптомов диабета. При развитиии диабета 1 типа необходимо рассмотреть необходимость назначения инсулина и приостановить терапию Китрудой в случае развития гипергликемии тяжелой степени тяжести до достижения контроля метаболизма. Возможно продолжение терапии Китрудой у пациентов с эндокринопатией тяжелой степени тяжести (3 степень) или представляющей угрозу для жизни (4 степень), если с помощью заместительной гормональной терапии удалось улучшить состояние больного (2 степень или ниже). Почечная недостаточность и иммунноопосредованный нефрит. У 4 (0.4%) из 1012 пациентов, получавших терапию Китрудой, был диагностирован нефрит, включая развитие нефрита 2, 3 и 4 степени тяжести у 2 (0.2%), 1 (0.1%) и 1 (0.1%) пациентов, соответственно. Время до развития нефрита составило 6.8 месяцев (1.7 недель - 12.8 месяцев) и продолжалось в течение 1.1 месяцев (2.1 недель - 3.3. месяцев). У одного пациента (0.1%) терапия Китрудой была прекращена вследствие развития нефрита, у 4 пациентов нефрит разрешился. Необходимо контролировать состояние пациентов на предмет выявления изменений функции почек и при выявлении нефрита 2 или более степени тяжести назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию Китрудой при средней степени тяжести (2 степени) и отменить терапию Китрудой при тяжелой степени (3 степени) тяжести или при представляющем угрозу для жизни (4 степени) нефрите. Другие иммунноопосредованные побочные реакции. Возможно развитие других клинически значимых иммунноопосредованных побочных реакций. Такие иммунноопосредованные побочные реакции, как эксфолиативный дерматит, увеит, артрит (1.9%), миозит, панкреатит, тяжелые кожные реакции (1.3%), миастенический синдром, неврит зрительного нерва, рабдомиолиз, гемолитическая анемия, парциальные припадки, возникающие у пациента с очагами воспаления в паренхиме мозга возникали у пациентов при лечении Китрудой в менее чем 1% случаев. При подозрении на развитие иммунноопосредованных побочных реакций необходимо выяснить этиологию заболевания и исключить другие причины для заболевания. Исходя из степени тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию Китрудой и назначить кортикостероидную терапию. После уменьшения симптомов до 1 степени или менее, следует постепенно в течение 1 месяца снизить дозу кортикостероидов. В данном случае возможно возобновление терапии Китрудой. Следует отменить терапию Китрудой при наличии иммунноопосредованных побочных реакций тяжелой или 3 степени тяжести, которые развиваются повторно и представляют угрозу для жизни. Местные реакции. У одного пациента (0.1%) из 1012 пациентов, получавших терапию Китрудой, отмечалось развитие местных реакций тяжелой степени тяжести. В случае развития тяжелых местных реакций необходимо прекратить инфузию и прекратить курс лечения. Пациенты с местными реакциями легкой или средней степени тяжести могут продолжать курс терапии Китрудой под врачебным контролем. Таким пациентам необходимо рассмотреть вопрос назначения премедикации антипиретиками и антигистаминными препаратами. Беременность и период лактации При назначении Китруды беременным женщинам возможно развитие эмбриотоксического действия. Известно, что человеческий имуноглобулин IgG4, может проходить через плацентарный барьер, поэтому пембролизумаб может попасть от матери к плоду. В настоящее время нет данных по данному риску. Необходимо проинформировать пациентку об угрозе для плода в случае, если во время терапии Китрудой у пациентки диагностируется беременность или препарат планируется назначать во время беременности. Хотя риск развития врожденных дефектов и невынашивания беременности не известен, основываясь на данных популяционного исследования, проведенного в США, предполагается, что уровень врожденных дефектов может составить 2-4% и риск невынашивания беременности 15-20%. Следует рекомендовать использование высокоэффективных контрацептивов во время терапии Китрудой и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. В настоящее время нет клинических исследований о выделении препарата в грудное молоко. Лекарственные препараты могут выделяться в грудное молоко, поэтому пациенткам рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии Китрудой. Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пембролизумаб имеет небольшое влияние на способность управлять транспортным средством или механизмами.

В настоящее время информации по передозировке Китруды нет.

В настоящее время недостаточно данных по лекарственному взаимодействию с Китрудой.

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Перед применением необходимо довести раствор до комнатной температуры. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать! Не трясти! Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности.

По рецепту