Флудара

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций, 50 мг

Противоопухолевые препараты. Пуриновые аналоги. Код АТC L01BB05

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита указывает на дозозависимый характер цитотоксичности флударабина. Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-АМФ), который в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2- фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови – незначительная. После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом стандартной дозы препарата в течение 30 минут максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3,5 - 3,7 мкМ достигается к окончанию инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение максимальной концентрации в плазме крови до 4,4 - 4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена. После окончания инфузии наблюдается трёхфазное снижение концентрации с периодом полувыведения начальной фазы около 5 минут, промежуточной – 1 - 2 часа и терминальной – около 20 часов. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) наблюдался в среднем к 4 часам и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов. 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной внутривенно дозы). Флудара содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-в-D- арабинофуранозиладенина (ара- А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

- В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Флудару следует вводить только внутривенно. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата. Рекомендуемая доза Флудары составляет 25 мг/м? поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней при внутривенном введении. Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата. Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно струйно медленно или разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно примерно в течение 30 минут. Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата. Больным ХЛЛ Флудара должна назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно – 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено. У больных НХЛ НЗ лечение Флударой рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ, большинство больных получило не более 8 циклов лечения. Пациенты с нарушением функции почек При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть снижена на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль. Пациенты с недостаточной функцией печени Нет данных относительно применения Флудары пациентами с заболеваниями печени. В отношении такой группы пациентов, применение Флудары следует осуществлять с осторожностью и назначать, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск. Пациенты пожилого возраста Так как существующие данные относительно применения Флудары пожилыми людьми (>75 лет) недостаточны, применение в данной возрастной группе должно осуществляться с осторожностью.

- повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата - выраженные нарушения функции почек с клиренсом креатинина <30 мл/мин - декомпенсированная гемолитическая анемия - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет

Частота побочных эффектов указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением Флудары. Очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость - вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (как, например, реактивация латентных вирусов, в т.ч., вирусов герпеса и Эпштейна-Барра, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония - нейтропения, тромбоцитопения и анемия - тошнота, рвота, диарея - кашель Часто - озноб, недомогание, отеки - миелосупрессия - стоматит, мукозит - периферическая нейропатия - нарушения зрения - кожная сыпь - анорексия - миелодиспластический синдром (МДС)/ острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, получавших Флудару до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией Редко - аутоиммунные нарушения (в т.ч., аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия) - почечная недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратная кристаллурия и гиперфосфатемия в результате лизиса опухоли - желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы - спутанность сознания - одышка, легочный фиброз, пневмонит Очень редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барра). - возбуждение, судороги, кома - неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота - сердечная недостаточность, аритмии - геморрагический цистит - рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Лечение Флударой следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств. Флудара должна назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии. При терапии Флударой рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств. Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударой солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов – в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченных, так и нелеченных пациентов. Эффекты длительного применения Флудары на центральную нервную систему неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) Флудара удовлетворительно переносится пациентами. Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с Флударой. Больные, получающие лечение Флударой, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударой. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами. Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой, следует переливать только облученную кровь. Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении Флударой, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии. Поэтому пациентам с риском развития этого синдрома необходимо соблюдать осторожность. Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения Флударой. Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии Флударой в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу. В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары у больных пожилого возраста (старше 75 лет) Флудара в этом возрасте должна назначаться с осторожностью. Фертильные женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии. Во время и после лечения Флударой следует избегать вакцинации живыми вакцинами. При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с Флударой запрещено. Применение в педиатрии Эффективность и безопасность Флудары у детей не изучалась. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортным средством или потенциально опасными механизмами Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Симптомы: необратимые изменения в центральной нервной системе (слепота, кома, и возможен смертельный исход), выраженная тромбоцитопения и нейтропения вследствие подавления функции костного мозга. Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота нет.

Использование Флудары в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение Флудары в комбинации с пентостатином не рекомендуется. Терапевтическая эффективность Флудары может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина. Во время использования Флудары в сочетании с цитарабином, повышается внутриклеточная пиковая концентрация и внутриклеточное выделение Аra-CTP (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация Аra-C в плазме и интенсивность выделения Аra-CTP не изменяются. Раствор Флудары для внутривенного применения нельзя смешивать с другими препаратами.

Хранить при температуре не выше + 30° С. Хранить в местах недоступных для детей!

3 года Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

По рецепту