Метотрексат Медак

Раствор для инъекций 100 мг/мл

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат. Код АТХ L01BA01.

-

? острый лимфобластный лейкоз в комбинации с другими цитотоксическими препаратами ? неходжкинские лимфомы o для лечения неходжкинских лимфом промежуточной и высокой степени злокачественности у взрослых в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами o для лечения неходжкинских лимфом у детей в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами ? рак головы и шеи для паллиативной монотерапии у пациентов с метастатическим или рецидивирующим заболеванием ? рак молочной железы в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными препаратами o для адъювантной терапии после резекции опухоли или мастэктомии o для паллиативной терапии прогрессирующего заболевания ? хориокарцинома и сходные трофобластические опухоли o для монотерапии у пациентов с благоприятным прогнозом (с низким риском) o в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами у пациентов с неблагоприятным прогнозом (с высоким риском) ? остеосаркома для адъювантной и неоадъювантной терапии в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами ? рак мочевого пузыря в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами

Метотрексат медак раствор для инъекций 100 мг/мл не подходит для интратекального и люмбального введения. Метотрексат медак должен назначаться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии антиметаболитами и лечения в соответствии с зарегистрированными показаниями. Схема лечения должна определяться на индивидуальной основе для каждого пациента с учетом действующих протоколов лечения. Метод и путь введения Метотрексат медак можно применять в виде внутривенной, внутримышечной или внутриартериальной инъекций, а также внутривенной инфузии. Режим дозирования При терапии высокими дозами метотрексат вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии (в растворе глюкозы, изотоническом солевом растворе). Дозы обычно рассчитываются по массе или площади поверхности тела (ППТ) пациента. Дозы препарата, превышающие 100 мг, обычно вводят путем внутривенной инфузии. Следует использовать лекарственные формы с минимально возможной концентрацией. Сообщалось о летальных случаях интоксикации после внутривенного введения неверно рассчитанных доз. Поэтому дозировку необходимо тщательно рассчитывать для всех пациентов. Перед началом комбинированной терапии, включающей высокие дозы метотрексата, число лейкоцитов и тромбоцитов должно превышать соответствующие минимальные значения (лейкоциты от 1000 до 1500/мкл, тромбоциты от 50000 до 100000/мкл). При проведении высокодозной терапии необходимо контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови через регулярные временные интервалы. Частота отбора проб и максимальные значения токсических концентраций метотрексата в сыворотке крови, которые требуют проведения таких детоксикационных мероприятий, как увеличение дозы кальция фолината или внутривенного введения жидкости, могут быть взяты из действующих протоколов терапии. Следует избегать контакта метотрексата с кожей и слизистыми оболочками. Если метотрексат попал на кожу, его следует немедленно смыть обильным количеством проточной воды в течение не менее десяти минут. При лечении метотрексатом необходимо обязательное измерение его концентрации в крови. Терапия метотрексатом классифицируется в соответствии со следующей схемой: Низкодозная терапия Однократная доза менее 100 мг/м? Среднедозная терапия Однократная доза от 100 мг/м? до 1000 мг/м? Высокодозная терапия Однократная доза более 1000 мг/м? После введения метотрексата в виде монодозы, превышающей 100 мг/м?, следует всегда вводить фолинат кальция (натрия). (см. раздел «Терапия «спасения» кальция фолинатом»). Высокодозная терапия метотрексатом (>1000 мг/м? площади поверхности тела) Высокие дозы могут приводить к преципитации метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. Для профилактики преципитации метотрексата в почках рекомендуется поддерживать высокий уровень диуреза и осуществлять подщелачивание мочи до рН 6.5–7.0 путем приема внутрь или внутривенного введения бикарбоната натрия (например, 5 раз по 625 мг в таблетках каждые три часа) или ацетазоламида (например, по 500 мг внутрь четыре раза в сутки). Высокодозную терапию метотрексатом следует проводить только в том случае, когда концентрация креатинина находится в пределах нормы. Если имеются данные, указывающие на ухудшение функции почек (например, выраженные побочные эффекты после предшествующей терапии метотрексатом или нарушение оттока мочи), необходимо определить клиренс креатинина. Следует ознакомиться с действующими протоколами терапии для определения дозировок, способа и последовательности введения препарата. Высокодозная терапия метотрексатом всегда должна сопровождаться терапией «спасения» фолината кальция (натрия). Дозирование у пациентов с нарушением функции почек Поскольку метотрексат выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушением клиренса креатинина ожидается замедленное выведение препарата, что может приводить к серьезным нежелательным эффектам. У пациентов с нарушением функции почек схемы дозирования метотрексата должны быть скорректированы на основании клиренса креатинина и уровня метотрексата в сыворотке крови. Применение метотрексата может оказать отрицательное влияние на функцию почек. Метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Для корректировки доз метотрексата необходимо следовать рекомендациям действующих протоколов лечения. Наиболее часто рекомендуется следующая схема коррекции дозы метотрексата: Клиренс креатинина >80 мл/мин: 100% от рекомендуемой стандартной дозы Клиренс креатинина = 80 мл/мин: 75% от рекомендуемой стандартной дозы Клиренс креатинина = 60 мл/мин: 63% от рекомендуемой стандартной дозы Клиренс креатинина <60 мл/мин: Проведение альтернативной терапии Пациенты с патологическим накоплением жидкости У пациентов с патологическим накоплением жидкости (в интерстициальных пространствах) выведение метотрексата снижается. Такие состояния, как асцит или плевральные выпоты, могут удлинять период полувыведения метотрексата и приводить к непрогнозируемой токсичности. Перед началом лечения метотрексатом следует обязательно дренировать плевральные выпоты и асцит. Доза метотрексата должна быть снижена в соответствии с концентрацией метотрексата в крови. Пациенты пожилого возраста Метотрексат следует применять крайне осторожно у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста следует внимательно следить за появлением ранних признаков токсичности метотрексата. У пациентов пожилого возраста следует рассмотреть необходимость снижения дозы метотрексата из-за снижения функции печени и почек, а также в связи с уменьшением запаса фолатов, которое развивается с возрастом. Для пациентов старше 55 лет применяются модифицированные терапевтические протоколы, например, для лечения ОЛЛ. Дети У детей метотрексат следует применять с особой осторожностью. Следует ознакомиться с утвержденными протоколами терапии для определения дозировок, способа и последовательности введения препарата. После внутривенного введения неправильно рассчитанных доз метотрексата сообщалось о случаях интоксикации со смертельным исходом. Поэтому дозировка должна быть тщательно рассчитана для каждого пациента детского возраста. Подробную информацию о рекомендуемых обследованиях и мерах безопасности можно найти в разделе «Особые предупреждения». Во время лечения метотрексатом необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов для того, чтобы избежать развитие тяжелой токсичности. Рекомендации и дозировки по применению метотрексата по разным показаниям значительно отличаются. Ниже приведены стандартные дозировки и протоколы терапии, которые подтвердили свою эффективность при лечении заболеваний в каждом конкретном случае. Следует ознакомиться с действующими протоколами терапии для определения дозировок, способа и последовательности введения препарата. Хориокарцинома и сходные трофобластические опухоли (например, доброкачественная гестационная трофобластическая болезнь и деструирующая хориоаденома) Были использованы следующие схемы, при этом всегда следует обращаться к действующим протоколам терапии. Пациенты с низким риском 15-30 мг/м? внутримышечно в течение пяти дней в сочетании с фолинатом кальция (натрия). Обычно такие курсы могут повторяться 3-5 раз по необходимости, с перерывами в течение одной или нескольких недель между курсами, до исчезновения проявлений токсичности метотрексата. Пациенты с высоким риском Комбинированная терапия: метотрексат внутривенно в виде однократной дозы 300 мг/м? площади поверхности тела. Подробная информация представлена в утвержденных протоколах лечения, таких как EMA/CO-протокол. Рак молочной железы Метотрексат применяется в дозе 40 мг/м? внутривенно в первый и восьмой день цикла в сочетании с циклофосфамидом внутрь или внутривенно и фторурацилом внутривенно в соответствии с протоколом CMF. Рак головы и шеи Монотерапия метотрексатом: 40 - 60 мг/м? площади поверхности тела один раз в неделю в виде внутривенной болюсной инъекции. Следует всегда обращаться к действующим протоколам лечения. Неходжкинские лимфомы Метотрексат применяют для лечения Неходжкинских лимфом у детей и взрослых по протоколам комбинированной терапии. Метотрексат применяют в соответствии со стадией заболевания, возрастом и гистологическим типом в рамках различных видов полихимиотерапии. Следует всегда обращаться к действующим протоколам лечения. Дети Диапазон дозировок для терапии среднедозным и высокодозным метотрексатом варьирует от 300 до 5000 мг/м? в виде внутривенной инфузии. Подробная информация по дозированию метотрексата представлена в действующих протоколах терапии, например, в протоколе NHL-BFM. Взрослые (промежуточная и высокая степень злокачественности) Метотрексат применяют в комбинированной терапии с преднизолоном, доксорубицином, циклофосфамидом, этопозидом, цитарабином, блеомицином и винкристином в виде однократной дозы 120 мг/м? площади поверхности тела. Неходжкинская лимфома, локализованная в ЦНС В клинических исследованиях применялась эффективная доза между 1.5-4 г/м? в/в в виде однократного введения при моно- или комбинированной терапии. Подробная информация представлена в действующих протоколах терапии. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) При определении дозы метотрексата следует всегда обращаться к действующим протоколам лечения. В низких дозах метотрексат применяют в рамках протоколов комбинированной терапии для поддержания ремиссии у детей и взрослых с острым лимфобластным лейкозом. Обычные однократные дозы метотрексата находятся в пределах от 20 до 40 мг/м?. На выбор адекватной комбинированной терапии могут влиять такие факторы, как группа риска, возраст и иммунологические подгруппы. При ОЛЛ В-клеточного типа используют специальные протоколы терапии. ОЛЛ у детей Обычная однократная доза составляет 1-5 г/м? ППТ (во время консолидирующей терапии). Подробную информацию можно найти в действующих протоколах терапии ALL-BFM. ОЛЛ у взрослых Обычная однократная доза составляет 1.5 г/м? ППТ согласно протоколу терапии GMALL. Рак мочевого пузыря Метотрексат применяют в комбинированной терапии с винбластином, доксорубицином и цисплатином (схема M-VAC) в дозе 30 мг/м? ППТ. Подробная информация представлена в действующих протоколах лечения, например, M-VAC. Остеосаркома Эффективная адъювантная химиотерапия требует введения нескольких цитотоксических химиотерапевтических препаратов. Метотрексат применяют внутривенно в высоких дозах (6-12 г/м?) один раз в неделю. Необходима терапия «спасения» фолинатом кальция (натрия). Подробная информация представлена в действующих утвержденных протоколах терапии, например, COSS.

? гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав» ? печеночная недостаточность ? выраженные функциональные нарушения гемопоэтической системы, такие как анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения (например, после предшествующей лучевой или химиотерапии) ? угнетение функции костного мозга ? тяжелые инфекции в активной фазе ? явно выраженные признаки или лабораторное подтверждение синдрома(ов) иммунодефицита ? беременность, кормление грудью ? почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) ? злоупотребление алкоголем ? стоматит, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта Необходимые меры предосторожности при применении Метотрексат медак раствор для инъекций 100 мг/мл может быть дополнительно разбавлен подходящими растворителями, не содержащими консервантов, такими как раствор глюкозы (5%) или раствор хлорида натрия (0.9%). Восстановленный раствор После разведения в растворах глюкозы (5%) или хлорида натрия (0.9%) растворы Метотрексата медак химически и физически стабильны в течение 24 часов при комнатной температуре без специальной защиты от света. С микробиологической точки зрения раствор препарата следует использовать немедленно. Если раствор препарата не был использован сразу, медицинские работники несут ответственность за хранение, которое не должно превышать 24 часа при температуре 2 - 8 °C при условии, что разведение препарата проведено в стандартных асептических условиях.

Частота и тяжесть нежелательных эффектов зависят от дозы и частоты введения метотрексата. Так как серьезные нежелательные реакции могут возникать даже при более низких дозах, необходимо, чтобы врач регулярно контролировал состояние пациентов через короткие промежутки времени. Большинство нежелательных эффектов обратимы, если они распознаны на ранней стадии. В очень редких случаях серьезные побочные эффекты, перечисленные ниже, могут приводить к летальным исходам. При возникновении таких нежелательных реакций следует уменьшить дозировку или прервать терапию, а также принять соответствующие меры дезинтоксикационной терапии, описанной в разделе «Передозировка». Терапию метотрексатом следует возобновлять с осторожностью после тщательной оценки необходимости продолжения лечения и с особым вниманием к возможным повторным проявлениям токсичности. Миелосупрессия и мукозит являются наиболее распространенными дозозависимыми токсическими эффектами метотрексата. Тяжесть этих реакций зависит от дозы, схемы лечения и продолжительности лечения метотрексатом. Мукозит обычно появляется через 3-7 дней после начала применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения - на несколько дней позже. У пациентов с нормальным выведением метотрексата миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14-28 дней. Наиболее распространенными нежелательными эффектами являются язвенный стоматит, лейкопения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, анорексия и дискомфорт в области живота. Могут наблюдаться снижение клиренса креатинина и увеличение активности ферментов печени (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина), особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата. Сообщалось о следующих нежелательных эффектах, которые наблюдались во время лечения метотрексатом со следующей частотой: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до ?1/100), редко (от ?1/10 000 до ?1/1000), очень редко (?1/10 000); неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их степени серьезности. Возможны следующие нежелательные реакции: Инфекционные и паразитарные заболевания Часто: опоясывающий герпес Нечасто: оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), в том числе пневмония Редко: сепсис Очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, диссеминированный простой герпес, цитомегаловирусная инфекция, цитомегаловирусная пневмония, септицемия Новообразования (доброкачественные, злокачественные и недифференцированные, включая полипы и кисты) Нечасто: злокачественные лимфомы Очень редко: синдром лизиса опухоли Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: лейкопения, тромбоцитопения Часто: анемия вплоть до панцитопении, миелосупрессия, агранулоцитоз Редко: мегалобластная анемия Очень редко: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные нарушения Неизвестно: кровоизлияния, гематома Нарушения со стороны иммунной системы Очень часто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, иммуносупрессия, лихорадка Очень редко: гипогаммаглобулинемия Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: сахарный диабет Неизвестно: мальабсорбция, нарушение обмена веществ Нарушения психики Нечасто: депрессия Редко: изменения настроения, временные нарушения восприятия Неизвестно: психоз Нарушения со стороны нервной системы Часто: головные боли, головокружение, сонливость Нечасто: судороги, вероятно возникающие по причине кровотечения или осложнений внутриартериальной катетеризации, гемипарез, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия, вертиго, когнитивные дисфункции Редко: парез, дизартрия, афазия, миелопатия Очень редко: необычные ощущения в области черепа, миастения, парестезия, острый асептический менингит Нарушение органа слуха Нечасто: тиннитус Нарушения со стороны органа зрения Редко: нарушение зрения, серьезные изменения зрения неизвестной этиологии, нечеткость зрения Очень редко: временная слепота/потеря зрения, периорбитальный отек, блефарит, конъюнктивит, эпифора, светобоязнь Нарушения со стороны сердца Редко: артериальная гипотензия Очень редко: перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, внезапная смерть Нарушения со стороны сосудов Нечасто: васкулит Редко: тромбоэмболические осложнения (например, тромбофлебит, эмболия легочной артерии, артериальный, церебральный тромбозы, тромбоз глубоких вен или тромбоз вен сетчатки) Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: интерстициальный пневмонит, альвеолит, иногда со смертельным исходом Нечасто: плевритическая боль и утолщение плевры Редко: фарингит, легочный фиброз Очень редко: хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, симптомы, похожие на бронхиальную астму (например, кашель, одышка, нарушение функции легких), пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii Неизвестно: острый отек легких Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота Часто: диарея Нечасто: язвенный стоматит, геморрагический гастроэнтерит, панкреатит Редко: энтерит, гингивит, мелена, язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта Очень редко: гематомезис Неизвестно: токсический мегаколон При возникновении стоматита или диареи терапия метотрексатом должна быть прекращена из-за опасности геморрагического энтерита, перфорации, или обезвоживания. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышенные уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы Нечасто: хронический цирроз и фиброз, снижение уровня альбуминов в сыворотке, жировая инфильтрация печени Редко: гепатотоксичность, острый гепатит Очень редко: острый некроз печени, печеночная недостаточность, реактивация хронического гепатита Неизвестно: реактивация гепатита В, ухудшение состояния при гепатите С Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: эритема, зуд, экзантема Нечасто: алопеция, синдром Стивенса-Джонсона, обширные герпетические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), крапивница, фоточувствительность, пигментные изменения, нарушение заживления ран Редко: акне, экхимозы, мультиформная эритема, нодулез, гиперпигментация ногтей, онихолиз, увеличение ревматических узелков Очень редко: острая паронихия, фурункулез, телеангиоэктазия Неизвестно: эксфолиативный дерматит, некроз кожи, петехии При одновременной УФ-терапии могут ухудшаться псориатические поражения. При применении метотрексата могут возобновиться радиационный дерматит и солнечные ожоги. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз Редко: стрессовые переломы Неизвестно: асептический некроз головки бедренной кости, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным нарушениям) Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: снижение клиренса креатинина Нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит, дизурия, олигурия, анурия Редко: гиперурикемия, повышенные уровни креатинина и мочевины в сыворотке Очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия Беременность, послеродовые и перинатальные состояния Нечасто: нарушения развития плода Редко: выкидыш Очень редко: смерть плода Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы Нечасто: воспаление и изъязвления влагалища Редко: менструальная дисфункция Очень редко: нарушение оогенеза или сперматогенеза, потеря либидо/импотенция, транзиторная олигоспермия, выделения из влагалища, гинекомастия Нежелательные реакции после внутривенного введения Внутривенное введение метотрексата может привести к развитию острого энцефалита и острой энцефалопатии со смертельным исходом. Нежелательные реакции после внутримышечного введения После внутримышечного введения метотрексата могут возникать местные реакции (ощущение жжения) или повреждения (стерильные абсцессы, потеря жировой ткани) в месте инъекции. При возникновении нежелательных лекарственных реакций необходимо обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Из-за возможности тяжелой интоксикации или интоксикации со смертельным исходом во время терапии метотрексатом, средние или высокие дозы следует применять только пациентам с жизнеугрожающими онкологическими заболеваниями. Имеются сообщения о редких случаях летальных исходов вследствие терапии метотрексатом. Пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением с целью предотвращения интоксикации и обеспечения быстрой диагностики токсических нежелательных эффектов. Особенно строгий мониторинг показан пациентам после предшествующей лучевой терапии (особенно области таза), функциональных нарушений гемопоэтической системы (например, после предшествующей лучевой или химиотерапии), ухудшения общего состояния, а также для пациентов пожилого возраста и очень маленьких детей. Пациенты должны быть в полной мере проинформированы врачом о рисках и пользе терапии, о необходимости незамедлительно информировать врача при появлении признаков токсичности, а также о необходимых обследованиях и мерах безопасности во время лечения. Прекращение терапии метотрексатом не всегда приводит к полному исчезновению токсических эффектов. При проведении терапии метотрексатом необходимо обязательно проводить измерение концентрации метотрексата в крови. Пациенты с плевральным выпотом или асцитом должны пройти процедуру дренажа до начала лечения, либо лечение должно быть отменено (см. раздел «Рекомендации по применению»). При возникновении стоматита, диареи, кровавой рвоты или черного стула следует прекратить введение метотрексата из-за риска развития геморрагического энтерита, перфорации либо обезвоживания. Пациенты, страдающие инсулинозависимым сахарным диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможностью возникновения цирроза печени и повышения уровня трансаминаз. У пациентов с быстро прогрессирующим опухолевым процессом может развиться синдром лизиса опухоли. В случае премедикации лекарственными средствами, вызывающими миелосупрессивные или иммуносупрессивные эффекты (например, цитостатиками), или в случае предшествующей лучевой терапии, может наблюдаться усиление токсичности со стороны костного мозга и иммуносупрессия. Имеются сообщения о случаях тяжелых неврологических нежелательных реакций, которые варьировали от головной боли до паралича, комы и инсульто-подобных эпизодов и встречались в основном у молодых людей и подростков, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином. Имеются сообщения о неожиданно тяжелом (иногда смертельном) угнетении костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности при применении метотрексата (обычно в высоких дозировках) вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Данные лекарственные средства усиливают токсичность метотрексата, что может приводить к летальному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Следует избегать одновременного применения других лекарственных средств с нефротоксическим и гепатотоксическим потенциалом (включая алкоголь). Сообщалось о развитии лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата пациентам, которые прошли краниоспинальное облучение. Хроническая лейкоэнцефалопатия также отмечалась у пациентов, которые получали многократные высокие дозы метотрексата с кальция фолинатом в качестве препарата «спасения» без краниального облучения. Прекращение введения метотрексата не всегда приводило к полному восстановлению. У пациентов, получавших высокодозные схемы лечения, наблюдался транзиторный острый неврологический синдром. Проявления этого неврологического расстройства могут включать нарушения поведения, очаговые сенсомоторные признаки, включая временную слепоту и нарушенные рефлексы, точная причина которых неизвестна. В случаях острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызывать боль в левой эпигастральной области (воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкозных клеток). Необходимо осуществлять пристальное наблюдение запациентами с легочной дисфункцией. Легочные поражения, интерстициальный пневмонит и альвеолит, обычно включающие такие симптомы, как одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель), лихорадка, боль в грудной клетке, гипоксемия и инфильтраты на рентгеновском снимке грудной клетки, могут указывать на потенциально опасное поражение и требуют прерывания лечения и тщательного обследования. Биопсия легких выявляет интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или гранулемы. У пациентов с легочными симптомами лечение метотрексатом следует отменить, а также необходимо провести тщательное обследование для исключения инфекции. Легочные поражения могут возникать на любом этапе терапии и при любых дозировках метотрексата, даже при дозе 7.5 мг/неделю. Сообщалось о развитии легочного альвеолярного кровотечения при применении метотрексата по ревматологическим и сходным с ними показаниям. Данное осложнение также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести срочное обследование для подтверждения диагноза. Во время терапии метотрексатом могут возникать потенциально смертельные оппортунистические инфекции, особенно Pneumocystis jirovecii. При возникновении у пациентов легочных симптомов следует рассмотреть вероятность инфекции Pneumocystis jirovecii. Имеются сообщения о серьезных дерматологических реакциях, иногда со смертельным исходом, в том числе о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) или синдроме Стивенса-Джонсона, после однократного или многократного применения метотрексата. Во время терапии метотрексатом иммунизация может быть неэффективной, поэтому иммунизация живыми вирусными вакцинами обычно не рекомендуется. Сообщалось о распространенных вакцинальных инфекциях после вакцинации против оспы у пациентов, получавших терапию метотрексатом. Метотрексат обладает иммуносупрессивной активностью, поэтому иммунный ответ на проводимую вакцинацию может быть снижен. Поэтому следует принимать во внимание иммуносупрессивный эффект метотрексата, когда иммунные реакции пациентов важны или существенны. По причине иммуносупрессивного действия метотрексата, препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с активной инфекцией или у ослабленных пациентов. Препарат обычно противопоказан пациентам с явно выраженными или лабораторно подтвержденными признаками синдромов иммунодефицита. Злокачественные лимфомы могут возникать у пациентов, получающих низкодозный метотрексат, в таких случаях терапия должна быть прекращена. Отсутствие признаков спонтанной регрессии лимфомы требует начала цитотоксической терапии. Имеются сообщения о развитии лимфом, которые в некоторых случаях были обратимы после прекращения терапии метотрексатом. Кроме того, в нескольких исследованиях изучалась способность метотрексата вызывать другие виды онкологических заболеваний у человека, однако полученные результаты не подтвердили наличия канцерогенного риска при терапии метотрексатом. Рекомендуемые обследования и меры предосторожности В качестве рутинного исследования перед введением метотрексата следует выполнять рентген грудной клетки. Кроме того, перед введением метотрексата рекомендуется провести следующие обследования и соблюсти меры предосторожности. Исходная оценка должна включать общий анализ крови (ОАК) с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, ферменты печени, тесты функции почек, серологические анализы на гепатиты (A, B, C), легочные функциональные тесты и диагностику туберкулеза. Анализ мочи следует проводить как часть предшествующих и последующих обследований. Во время терапии необходимо проводить следующие обследования: ? мониторинг уровня метотрексата в крови для определения дозы метотрексата в соответствии с протоколом терапии. ? регулярные осмотры полости рта и глотки на предмет изменения слизистых оболочек. В большинстве случаев изъязвление слизистых оболочек предшествует снижению уровней лейкоцитов и/или тромбоцитов. ? следует проводить регулярный подсчет числа лейкоцитов и тромбоцитов с частотой от ежедневной до еженедельной. ? следует проводить развернутый анализ крови регулярно с частотой от ежедневной до еженедельной. ? необходимо проводить регулярный контроль функций печени и почек, особенно в случае высокодозной терапии метотрексатом. Креатинин, мочевину и электролиты необходимо проверять на 2 и 3 дни для того, чтобы выявить риск нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. ? в случае продолжительной терапии, при необходимости, следует провести исследование костного мозга. ? необходимо подготовить препараты для переливания крови в случае необходимости. Лабораторные анализы следует повторять, по крайней мере, каждые 2 месяца в ходе лечения метотрексатом. Контроль уровня метотрексата в крови позволяет значительно снизить токсичность метотрексата. Частота регулярного мониторинга уровня метотрексата в крови зависит от дозы метотрексата или протокола терапии. Пациенты с плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, обезвоживанием, ацидурией, нарушением функции почек, после предыдущей терапии цисплатином предрасположены к повышенному или длительно сохраняющемуся уровню метотрексата в крови. У некоторых пациентов клиренс метотрексата может быть замедленным и при отсутствии данных состояний. Важно, чтобы такие пациенты были идентифицированы в течение 48 часов, поскольку токсичность метотрексата может быть необратимой. Терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия) следует проводить после введения метотрексата в дозах, превышающих 100 мг/м? ППТ. Дозирование фолината кальция (натрия) зависит от дозы метотрексата и продолжительности терапии. Адекватную терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия) следует начинать между 42 и 48 часами после введения метотрексата. Уровни метотрексата в сыворотке крови следует измерять через 24, 48 или 72 часа после начала введения метотрексата для того, чтобы определить, как долго следует продолжать терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия). В случае высокодозной терапии метотрексатом, а также непреднамеренной передозировки метотрексата показано применение фолината кальция (натрия) с тем, чтобы уменьшить токсичность и противодействовать токсическим эффектам метотрексата. Лейкопения и тромбоцитопения развиваются обычно через 4-14 дней после введения метотрексата. В редких случаях рецидив лейкопении может развиться через 12-21 день после введения метотрексата. Терапию метотрексатом следует продолжать, только если польза превышает риск тяжелой миелосупрессии (см. раздел «Рекомендации к применению»). Исследования функции печени: Особое внимание следует уделить первым признакам токсичности со стороны печени. Метотрексат может вызывать острый гепатит, а также хронический фиброз и цирроз (иногда со смертельным исходом). Лечение не следует начинать или следует прекратить, если обнаружены любые отклонения в анализах функции печени или биопсии печени, а также если отклонения развились во время терапии. Подобные нарушения в анализах должны вернуться к нормальным значениям в течение двух недель, после чего, по усмотрению врача, лечение можно возобновить. Требуются дальнейшие исследования для того, чтобы установить, могут ли серии биохимических анализов функции печени или пропептида коллагена типа III достаточно точно диагностировать гепатотоксичность. Данная оценка должна позволять дифференцировать пациентов с факторами риска и без, например, с чрезмерным употреблением алкоголя, постоянно повышенными уровнями ферментов печени, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, сахарным диабетом, ожирением, предшествующим лечением гепатотоксическими препаратами или контактом с химическими веществами, а также при длительной терапии метотрексатом или при достижении кумулятивной дозы метотрексата 1.5 г и выше. Скрининг ферментов печени в сыворотке: сообщалось о кратковременном повышении уровня трансаминаз в два - три раза выше верхней границы нормы с частотой 13-20%. В случае постоянного увеличения уровня ферментов печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прерывания терапии. При отсутствии крайней необходимости не следует применять другие гепатотоксические препараты во время лечения метотрексатом из-за потенциально токсического воздействия на печень, также следует избегать или значительно снизить употребление алкоголя (см. раздел «Лекарственные взаимодействия с другими препаратами»). Следует проводить более тщательный контроль ферментов печени у пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические препараты (например, лефлуномид). Подобные действия следует предпринимать при одновременном применении нескольких гематотоксичных препаратов. Повреждения печени диагностируются только по биопсии печени, а не при измерении уровня печеночных ферментов. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии печени при получении кумулятивных доз метотрексата >1.5 г,при подозрении на е печеночную недостаточность. Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В и усугублять состояние при гепатите С. Наблюдались редкие случаи реактивации гепатита В после прекращения терапии метотрексатом. Результаты исследований функции печени следует оценивать в отношении существующих инфекций гепатита В или С. Для некоторых инфицированных пациентов следует выбрать альтернативный протокол терапии. Метотрексат может вызвать повреждение почек, сопровождающееся олигурией, анурией и повышением уровня креатинина, что может привести к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена прежде всего преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах. Функцию почек следует тщательно контролировать до, во время и после завершения введения метотрексата. Следует проявлять осторожность в случае развития тяжелой почечной недостаточности. Метотрексат выводится в основном почками. При наличии нарушений функции почек введение метотрексата может приводить к накоплению токсического количества препарата в почках и дальнейшему повреждению почек. Высокий уровень диуреза и подщелачивание мочи до рН >7.0 может снизить почечную токсичность. Во время инфузии метотрексата следует контролировать диурез и рН мочи. Для снижения почечной токсичности необходимо внутривенное введение жидкости и подщелачивание мочи (pH >7). Если имеются данные, указывающие на нарушение функции почек (например, явные побочные эффекты во время предшествующей терапии метотрексатом или нарушение мочеиспускания), необходимо определить клиренс креатинина. Высокодозная терапия метотрексатом должна проводиться только в том случае, когда концентрация креатинина находится в пределах нормы. Поскольку метотрексат выводится преимущественно почками, у пациентов со сниженным клиренсом креатинина ожидается замедленное выведение препарата, что может привести к серьезным нежелательным эффектам. Следует ознакомиться с действующими протоколами терапии для установления дозировок, способа и последовательности введения препарата. Если концентрация креатинина в крови увеличивается, дозу метотрексата следует уменьшать. Если уровень креатинина в сыворотке выше 2 мг/дл (176.8 мкмоль/л), следует выбрать альтернативную терапию, особенно если одновременно назначены лекарственные средства, которые снижают выведение препарата или ухудшают функцию почек (например, НПВП). Рвота, диарея или стоматит могут привести к обезвоживанию, что может усилить токсические эффекты. Лечение метотрексатом следует прекратить до момента нормализации данных показателей. Во время применения начальных или измененных доз метотрексата, или в периоды повышенного риска повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции почек, одновременное применение с НПВП) также может быть необходим более частый мониторинг. Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с язвенным колитом. При сочетании метотрексата с лучевой терапией может наблюдаться некроз мягких тканей и остеонекроз. Следует предпринимать определенные меры в случае снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов (например, немедленно отменить терапию метотрексатом), нарушений функции печени (приостановка терапии на период не менее двух недель), почечной недостаточности (корректировка дозы), диареи и язвенного стоматита (прерывание терапии). Общие рекомендации Только обученный персонал должен использовать и вводить препарат; смешивание растворов должно проводиться в специально отведенных местах, предназначенных для защиты персонала и окружающей среды (например, в кабинетах разведения препаратов); следует надевать защитную одежду (в том числе перчатки, средства защиты глаз и маски при необходимости). Препарат предназначен только для однократного использования. Любое количество неиспользованного раствора следует утилизировать сразу же после первоначального применения. Отходы следует утилизировать осторожно, в подходящих для этого отдельных контейнерах, с четкой маркировкой содержимого (так как жидкости и выделения организма пациента могут также содержать значительное количество противоопухолевых средств, рекомендуется утилизировать такие материалы, как загрязненное пациентом постельное белье, как опасные отходы). Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями путем сжигания. Например, также использовались методы химического уничтожения (окисление с помощью перманганата калия и серной кислоты или водно-щелочного раствора перманганата калия или гипохлорита натрия). Должны быть предусмотрены соответствующие процедуры при случайной контаминации из-за разлива; следует регистрировать и контролировать воздействие противоопухолевых средств на персонал. Если цитотоксическое лекарственное средство попало на кожу, его следует немедленно смыть большим количеством проточной воды в течение, как минимум, десяти минут. Если цитотоксический материал был распылен в глаза, их следует немедленно промыть большим количеством воды и затем стерильным раствором хлорида натрия в течение, как минимум, десяти минут. Беременным сотрудницам следует избегать обращения с противоопухолевыми средствами. Применение в педиатрии Метотрексат следует применять у детей с осторожностью. Лечение следует проводить в соответствии с действующими протоколами терапии у детей. Сообщалось о тяжелой нейротоксичности, которая неожиданно часто проявлялась как генерализованные или парциальные эпилептические припадки у детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших метотрексат внутривенно в промежуточной дозе (1 г/м?). У пациентов обычно отмечались признаки симптоматической лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцификатов при диагностических визуализационных исследованиях. Люди пожилого возраста Метотрексат следует применять крайне осторожно у пациентов пожилого возраста. Необходимо осуществлять тщательный контроль пациентов пожилого возраста на предмет проявления ранних признаков токсичности метотрексата. Клиническая фармакология метотрексата не была хорошо изучена у пациентов пожилого возраста. Следует рассмотреть снижение дозы у пациентов пожилого возраста из-за снижения функции печени и почек, а также в связи с уменьшением запаса фолатов, которое происходит с возрастом. Для пациентов старше 55 лет применяются модифицированные протоколы лечения, например, для лечения ОЛЛ. Метотрексат влияет на гаметогенез в период его приема и может привести к снижению фертильности, что считается обратимым при прекращении терапии. Следует избегать зачатия в период приема метотрексата и в течение как минимум 6 месяцев после него. Об этом следует сообщить пациентам и их партнерам. Фертильность Метотрексат влияет на сперматогенез и может приводить к снижению фертильности, которое является обратимым после прекращения терапии. Следует использовать методы контрацепции на всем протяжении применения препарата, а также в течение, по крайней мере, 6 месяцев после завершения терапии. Пациентам и их партнерам необходимо следовать данным рекомендациям. Тератогенность – репродуктивный риск Сообщалось, что метотрексат вызывает у людей олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею, проявлявшиеся во время терапии и в течение непродолжительного времени после ее окончания, а также влияет на сперматогенез и овогенез и может снижать детородную функцию во время лечения, данные эффекты обратимы после прекращения лечения. Метотрексат эмбриотоксичен, поэтому может вызывать аборты и пороки развития плода у человека. Следовательно, необходимо обсудить с женщинами детородного возраста возможные риски в отношении репродуктивной функции, прерывания беременности и врожденных пороков развития. Перед применением метотрексата необходимо подтвердить отсутствие беременности. Во время лечения, а также в течение, по меньшей мере, шести месяцев после завершения терапии женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции. Натрий Флакон 10 мл Один флакон объемом 10 мл содержит 115,01 мг натрия, что эквивалентно 5,75% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека. Флакон 50 мл Один флакон объемом 50 мл содержит 575,04 мг натрия, что эквивалентно 28,75% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека. Применение во время беременности и лактации Женщины детородного возраста/Контрацепция у женщин Женщинам следует избегать беременности во время терапии метотрексатом, поэтому необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения метотрексатом и в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после его завершения. Перед началом терапии женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске пороков развития плода, связанных с метотрексатом, и наличие беременности должно быть исключено с помощью соответствующих диагностических тестов, например, теста на беременность. Во время лечения тесты на беременность следует повторять по мере необходимости (например, после любого перерыва в использовании контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по вопросам предупреждения и планирования беременности. Контрацепция у мужчин Неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме. Было показано, что метотрексат является генотоксичным, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Не указано на повышенный риск пороков развития плода или выкидыша у женщин при воздействии низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю) на организм отца. Данных для оценки рисков пороков развития плода или выкидыша у женщин после воздействия на организм отца в отношении более высоких доз метотрексата недостаточно. В качестве профилактических мер сексуально активным пациентам мужского пола и их партнерам-женщинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения партнера мужского пола и в течение как минимум 6 месяцев после завершения терапии метотрексатом. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата. Беременность Метотрексат противопоказан при беременности по неонкологическим показаниям и в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»). Если беременность наступила во время лечения метотрексатом или в период до шести месяцев после завершения лечения, пациентке необходимо получить медицинскую консультацию по поводу риска вредного воздействия метотрексата на плод, а также пройти ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода. В исследованиях на животных метотрексат показал репродуктивную токсичность, особенно в течение первого триместра беременности. Было показано, что метотрексат является тератогенным для человека; сообщалось, что он вызывает гибель плода, выкидыши и/или врожденные пороки развития (например, черепно-лицевые, сердечно-сосудистые, нарушения развития центральной нервной системы и пороки развития конечностей). Метотрексат является мощным человеческим тератогеном, повышающим риск спонтанных абортов, внутриутробной задержки роста плода и врожденных пороков развития в случае применения во время беременности: • Сообщалось о спонтанных абортах у 42.5% беременных женщин,подвергшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю), по сравнению с 22.5% у пациентов, которым назначали лекарственные препараты, отличные от метотрексата. • Серьезные пороки развития отмечены у 6.6% живых новорожденных от женщин, подвергавшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю) во время беременности, по сравнению примерно с 4% живых новорожденных от пациенток, которые получали лекарственные препараты, отличные от метотрексата. Получено недостаточно данных относительно воздействия метотрексата в дозах выше 30 мг/неделю во время беременности, но можно ожидать более высокую частоту возникновения спонтанных абортов и врожденных пороков развития, особенно, при дозировках, обычно используемых при онкологических показаниях. При прекращении терапии до зачатия, сообщалось о нормальном течении беременности. Период лактации Метотрексат проникает в грудное молоко человека. Поскольку метотрексат может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан в период грудного вскармливания. Если возникнет необходимость в применении в период кормления грудью, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения. Фертильность Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у человека метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии. Поскольку метотрексат может быть генотоксичным в более высоких дозах, по возможности, до начала терапии женщинам, планирующим беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре ,мужчины должны обратиться за консультацией о возможности консервации спермы перед началом лечения. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами. Во время лечения могут возникать симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как утомляемость и головокружение, поэтому в отдельных случаях метотрексат может оказывать небольшое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами с потенциально опасными механизмами.

Симптомы: передозировка метотрексатом особенно часто происходит при приеме внутрь, хотя также сообщалось о передозировке при внутривенном, внутримышечном и интратекальном введении. Передозировка при приеме внутрь часто связана со случайным ежедневным применением вместо еженедельного (однократные или раздельные дозы). Симптомы при передозировке при приеме внутрь или внутривенном введении затрагивают преимущественно гемопоэтическую систему и желудочно-кишечный тракт. Например, наблюдались лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвы в полости рта, тошнота, рвота, изъязвления желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. В некоторых случаях о каких-либо симптомах не сообщалось. Были получены сообщения о случаях со смертельным исходом после передозировки. В сообщениях о летальных исходах передозировки были отмечены такие осложнения, как сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия. Лечение: антидот кальция (или динатрия) фолинат показан для профилактики и лечения токсических эффектов метотрексата. а) профилактика: Дозы метотрексата, равные или превышающие 100 мг/м? площади поверхности тела, должны сопровождаться применением фолината кальция (натрия). Следует ознакомиться со стандартными протоколами терапии для определения дозировок, способа и последовательности введения кальция фолината. б) терапия: Схемы дозирования фолината кальция (натрия) варьируют в зависимости от введенной дозы метотрексата и уровней метотрексата в сыворотке крови и приведены в действующих протоколах лечения. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом введения фолината кальция (натрия), эффективность последнего в отношении противодействия токсичности снижается. Следует осуществлять мониторинг уровня метотрексата в крови для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения фолинатом кальция (натрия). В случаях значительной передозировки метотрексата может потребоваться гидратация и щелочной диурез для того, чтобы предотвратить преципитацию метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах. Если интоксикация является следствием задержки выведения метотрексата по причине почечной недостаточности, может потребоваться гемодиализ или гемоперфузия. Сообщалось об эффективном выведении метотрексата с применением острого прерывистого гемодиализа с использованием диализатора с высоким потоком. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Препарат должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения химиотерапии антиметаболитами и лечения в соответствии с зарегистрированными показаниями. Схема лечения должна определяться на индивидуальной основе для каждого пациента с учетом действующих протоколов лечения.

Применение оксида азота усиливает влияние метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к повышенной токсичности, такой как тяжелая, непредсказуемая миелосупрессия, стоматит и нейротоксичность при интратекальном введении. Хотя этот эффект может быть уменьшен путем введения кальция фолината, следует избегать их одновременного применения. Одновременное применение L-аспарагиназы является антагонистическим в отношении эффектов метотрексата. Холестирамин может увеличивать непочечное выведение метотрексата путем прерывания энтерогепатической циркуляции. Следует проявлять осторожность при одновременном введении концентратов эритроцитов (эритроцитарной массы) с метотрексатом. У пациентов, которым вводили метотрексат в течение 24 часов и которым впоследствии делали переливание крови, наблюдалась повышенная токсичность, вызванная длительными высокими концентрациями метотрексата в крови. По данным редких сообщений сульфонамид, триметоприм/ сульфаметоксазол усиливают угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, за счет уменьшения канальцевой секреции и/или аддитивного антифолатного эффекта. При наличии существующего дефицита фолиевой кислоты токсичность метотрексата увеличивается. Эффективность терапии может быть нарушена препаратами тетрагидрофолиевой кислоты. Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию на метотрексат (чрезмерная терапия «спасения»). Пациенты, одновременно получающие терапию метотрексатом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами (например, лефлуномидом, азатиоприном, сульфасалазином, ретиноидами), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с повышенным риском гепатотоксичности. У пациентов, получающих лечение глюкокортикостероидами по поводу кожных проявлений опаясывающего герпеса, назначение метотрексата в редких случаях может приводить к развитию генерализованной формы герпетической инфекции. Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может увеличивать риск развития панцитопении. Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови за счет нарушения метаболизма первого прохождения. Поэтому сочетание метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозы. Нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин, ибупрофен) не следует назначать до или одновременно с высокодозной терапией метотрексатом, которую проводят, например, для лечения остеосаркомы. При применении некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов совместно с метотрексатом сообщалось о повышении и более длительном сохранении уровней метотрексата в крови, что приводило к летальным исходам вследствие тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Эти лекарственные средства уменьшали канальцевую секрецию метотрексата на модели у животных и могли повышать его токсичность за счет повышения уровня метотрексата в крови. Антибиотики для приема внутрь, такие как тетрациклин, хлорамфеникол, и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на энтерогепатическую циркуляцию путем подавления микрофлоры кишечника и метаболизма лекарственного средства бактериями. Пенициллины и сульфонамиды могут уменьшать почечный клиренс метотрексата. Введение низких и высоких доз метотрексата могут приводить к повышению уровня метотрексата в крови с последующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью. Снижение концентрации фенитоина наблюдалось у пациентов с ОЛЛ, которые получали преднизон, винкристин, меркаптопурин, высокодозный метотрексат и терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия). Применение пириметамина и ко-тримоксазола (триметоприма) в сочетании с метотрексатом может вызывать острую мегалобластную панцитопению, вероятно, из-за аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты. Применение прокарбазина при высокодозной терапии метотрексатом увеличивает риск развития нарушений функции почек. Одновременное применение ингибиторов протонного насоса может приводить к задержке выведения и повышению уровня метотрексата в крови. Пациенты, получающие одновременно терапию метотрексатом и этетринатом, метаболитом ацитретином, или другими ретиноидами, должны находиться под тщательным наблюдением по поводу возможного повышения риска гепатотоксичности. Совместное применение метотрексата и теофиллина может уменьшать клиренс теофиллина. Следует контролировать концентрации теофиллина при одновременном применении с метотрексатом. Салицилаты, производные амидопирина, фенилбутазон, дифенилгидантоин (фенитоин), барбитураты, транквилизаторы, тетрациклины, сульфонамиды, доксорубицин, пробенецид и п-аминобензойная кислота, сахароснижающие средства и диуретики вытесняют метотрексат из связи с белками плазмы крови и могут увеличивать его токсичность. Салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, п-аминогиппуровая кислота, пробенецид, пенициллин и сульфонамиды могут снижать секрецию метотрексата в почечных канальцах и, особенно при применении низкодозного метотрексата, повышать его токсичность. Одновременное применение метотрексата с данными препаратами требует тщательного мониторинга. В случае премедикации лекарственными средствами, вызывающими миелосупрессивные или иммуносупрессивные эффекты (например, цитостатиками, сульфонамидами, хлорамфениколом, дифенилгидантоином, производными амидопирина), можно наблюдать усиление токсичности со стороны костного мозга и иммуносупрессию. Последовательное применение метотрексата и 5-фторурацила может привести к синергическому усилению цитотоксических эффектов. Одновременное применение с потенциально нефротоксичными цитостатиками, такими как цисплатин, может приводить к усилению нефротоксических эффектов.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ?С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!

2 года Не применять по истечении срока годности

По рецепту