Плегриди

Раствор для инъекций

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы. Иммуностимуляторы. Интерфероны. Пэгинтерферон бета-1а. Код АТХ L03AB13

Фармакокинетика Период полураспада пэгинтерферона бета-1а в сыворотке крови более длительный, чем у непегилированого интерферона бета-1а. В исследованиях с использованием одной дозы и в исследованиях с использованием постепенно нарастающих доз у здоровых людей установлено, что концентрация пэгинтерферона бета-1а в сыворотке крови пропорциональна дозе в диапазоне от 63 до 188 мкг. Всасывание После подкожного введения пэгинтерферона бета-1а пациентам с рассеянным склерозом максимальная концентрация достигает между 1 и 1,5 днем после принятия дозы. После многократного приема 125 мкг каждые 2 недели зафиксированная максимальная концентрация (среднее значение ± стандартная ошибка) составила 280 ± 79 пг/мл. Подкожный пэгинтерферон бета-1а оказал в 4-, 9-, и 13 раз больше воздействия ((AUC168h) - площадь под кривой 168 ч) и показал примерно в 2-, 3,5- и 5 раз выше максимальной концентрации (Cmax) после однократной дозы в 63 мкг (6 ММЕ), 125 мкг (12 ММЕ) и 188 мкг (18 ММЕ) соответственно по сравнению с внутримышечным введением 30 мкг (6 ММЕ) непегилированного бета-1а. Распределение После многократного подкожного введения 125 мкг каждые две недели, объем распределения, без учета поправки на биодоступность (среднее значение ± стандартная ошибка), составил 481 ± 105 л. Биотрансформация и выведение Считается, что клиренс с мочой (через почки) является основным путем выведения Плегриди®. Процесс ковалентного конъюгирования части PEG с протеином может изменить in vivo свойства немодифицированного протеина, включая сниженный почечный клиренс и замедленный протеолиз, что может увеличить период полураспада. Соответственно, период полураспада (Т1/2) пэгинтерферона бета-1а у здоровых добровольцев примерно в два раза дольше, чем у непегилированного интерферона бета-1а. У пациентов с рассеянным склерозом период полураспада (среднее значение ± стандартная ошибка) пэгинтерферона бета-1а составил 78 ± 15 ч в равновесном состоянии. Средний клиренс пэгинтерферона бета-1а в равновесном состоянии составил 4,1 ± 0,4 л/ч. Особые группы населения Почечная недостаточность Исследование с использованием одной дозы на здоровых добровольцах и добровольцах с различными стадиями почечной недостаточности (легкая, умеренная и острая почечная недостаточность, а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности) показало незначительное увеличение площади под кривой (13-62 %) и максимальной концентрации Cmax (42-71 %) у пациентов с легкой (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации от 50 до ? 80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации от 30 до 50 мл/мин/1,73 м2), и острой (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации от < 30 мл/мин/1,73 м2) почечной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации > 80 мл/мин/1,73 м2). У добровольцев с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требуется по 2-3 гемодиализа в неделю, были зарегистрированы показатели площади под кривой и максимальной концентрации схожие с теми, что были получены у здоровых добровольцев. Каждый гемодиализ снижал концентрацию пэгинтерферона примерно на 24 %, что показывает, что гемодиализ частично удаляет пэгинтерферон бета-1а из системного кровотока. Функции печени Фармакокинетические функции пэгинтерферона бета-1а у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовались. Пациенты пожилого возраста Клинический опыт на пациентах в возрасте старше 65 лет органичен. Однако результаты популяционного фармакокинетического анализа (на пациентах в возрасте до 65 лет) предполагают, что возраст не влияет на клиренс пэгинтерферона бета-1а. Пол В ходе популяционного фармакокинетического анализа влияние пола на фармакокинетические свойства пэгинтерферона бета-1а не было выявлено. Раса В ходе популяционного фармакокинетического анализа влияние расы на фармакокинетические свойства пэгинтерферона бета-1а не было выявлено. Фармакодинамика Плегриди® представляет собой интерферон бета-1а, конъюгированный единичной линейной молекулой 20000 Da метокси поли (этиленгликоль) -O-2-метилпропиональдегида (20 кДа мПЭГ-О-2-метилпропиональдегид) при степени замещения 1 моль полимера / моль белка. Средняя молекулярная масса составляет примерно 44 кДа, из которых протеиновая часть составляет примерно 23 кДа. Механизм действия Точный механизм действия пэгинтерферона бета-1а при рассеянном склерозе (РС) неизвестен. Плегриди® связывается с рецептором интерферона 1 типа на поверхности клетки и вызывает каскад внутриклеточных действий, которые ведут к регуляции экспрессии интерферон-чувствительных генов. Биологический эффект, который может быть достигнут с помощью Плегриди®, включает в себя стимуляцию противовоспалительных цитокинов (например, IL-4, IL-10, IL-27), супрессию провоспалительных цитокинов (например, IL-2, IL-12, IFN-?, TNF-?) и ингибирование миграции активированных Т-клеток через гематоэнцефалический барьер, однако могут быть задействованы дополнительные механизмы. Действительно ли механизм действия Плегриди® при рассеянном склерозе происходит тем же путем (путями), что и биологический эффект, описанный выше, неизвестно, так как патофизиология рассеянного склероза изучена только частично. Фармакодинамические эффекты Плегриди® является интерфероном бета-1а, конъюгированным с единичной линейной 20 кДа метокси поли(этиленгликоль) молекулой в альфа-аминогруппе N- концевого остатка аминокислоты. Интерфероны относятся к ряду протеинов природного происхождения, которые вырабатываются клетками в ответ на биологические и химические стимулы, и передают многочисленные клеточные реакции, которые по своей природе классифицируются как антивирусные, антипролиферативные и иммуномодуляторные. Фармакологические свойства Плегриди® соответствуют свойствам интерферона бета-1а и, считается, что передаются протеиновой частью молекулы. Фармакодинамический ответ был оценен посредством измерения индукции генов, несущих интерферон-чувствительный регуляторный элемент, включая те, которые кодируются как 2',5'-олигоаденилатсинтетазы (2',5'-ОАS), миксовирус-резистентный белок A (MxA), и некоторые хемокины и цитокины, а также неоптерин (Д-эритро-1,2,3,-тригидроксипропилпретин), продукт интерферон-индуцируемого энзина, ГТФ циклогидролазы 1. Индукция гена у здоровых людей была выше по уровню пика и воздействию (площадь под кривой эффективности) для Плегриди® по сравнению с непегилированным интерфероном бета-1а (внутримышечно), при условии, что оба препарата вводились в одинаковой по воздействию дозировке (6 ММЕ). У Плегриди® длительность этого ответа была устойчивой и продленной, при этом подъемы были зафиксированы вплоть до 15 дней по сравнению с 4 днями у непегилированного интерферона бета-1а. Повышение концентрации неоптерина было замечено как у здоровых людей, так и у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших Плегриди®, с устойчивым и продолжительным подъемом более 10 дней, в то время как у непегилированного интерферона бета-1а подъем продлился 5 дней. Концентрации неоптерина возвращаются к базовым через две недели. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность Плегриди® была оценена в ходе плацебо-контролируемого первого года из двух лет рандомизированного двойного слепого клинического исследования на пациентах с рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом (РРРС) (исследование ADVANCE). 1512 пациентов были рандомизированы для получения 125 мкг Плегриди® подкожно каждые 2 (n = 512) или 4 (n = 500) недели или получения плацебо (n = 500). В качестве первичной конечной точки была взята общегодовая частота рецидивов за один год. Дизайн клинического исследования и персональные данные пациентов представлены ниже в таблице. Нет данных из исследований клинической эффективности / безопасности, представляющих прямое сравнение пегилированного и непегилированного интерферона бета-1а, как и данных о пациентах, которые бы меняли терапию с пегилированного на непегилированный интерферон или наоборот. Таблица: Дизайн клинического исследования Дизайн клинического исследования История болезни Пациенты с РРРС, у которых за предыдущие три года было как минимум 2 рецидива и 1 рецидив за предыдущий год с баллом по шкале EDSS1 ? 5,0 Последующее врачебное наблюдение 1 год Исследуемая популяция 83 % пациентов не получали предварительного лечения 47 % ? 2 рецидивов за предыдущий год 38 % с как минимум 1 очагом поражения, контрастируемым гадолинием (Gd+) на момент начала исследования 92 % ? 9 с очагами T2 на момент начала исследования 16 % с баллом по шкале EDSS ?4 17 % получали ранее лечение Данные на момент начала исследования Средний возраст (в годах) 37 Средняя/медианная длительность заболевания (в годах) 3.6/2.0 Среднее количество рецидивов за предшествующие 3 года 2.5 Средний балл по шкале EDSS на момент начала исследования 2.5 1 Шкала EDSS - Расширенная шкала оценки состояния инвалидности Плегриди®, принимаемый каждые 2 недели, значительно снизил общегодовую частоту рецидивов на 36 % по сравнению с плацебо (р = 0,0007) в течение одного года (Таблица 3) с устойчивым снижением общегодовой частоты рецидивов, зафиксированной у подгрупп, определенных по демографическим показателям и данным на момент начала исследования. Плегриди® также значительно снизил риск появления рецидива на 39 % (р = 0,0003), риск устойчивой прогрессии дееспособности на 12-ой неделе на 38 % (р = 0,0383) и на 24-ой неделе (анализ post hoc) на 54 % (р = 0,0069), количество новых или увеличившихся T2 очагов на 67 % (р < 0,0001), количество очагов поражения, контрастируемых гадолинием, на 86 % (p < 0,0001) и количество гипоинтенсивных очагов T1 по сравнению с плацебо на 53 % (p < 0,0001). Терапевтический эффект был замечен уже через 6 мес при приеме Плегриди® по 125 мкг каждые 2 нед, при этом количество новых или увеличившихся T2 очагов уменьшилось на 61 % (p < 0,0001) по сравнению с плацебо. По конечным точкам рецидивов и МРТ, прием 125 мкг Плегриди® каждые две недели показали номинально больший терапевтический эффект, чем Плегриди®, принимаемый каждые 4 недели, в течение 1 года. Результаты 2 лет подтвердили, что эффективность сохранилась и после первого года плацебо-контролируемого исследования. Пациенты, получавшие Плегриди® каждые 2 недели, показали статистически значимые снижения по сравнению с пациентами, получавшими Плегриди® каждые четыре недели в течении 2 лет в ходе анализа post hoc для конечных точек, в том числе по общегодовой частоте рецидивов (24 %, p = 0,0209), риску рецидива (24 %, p = 0,0212), риску прогрессии дееспособности на 24-ой неделе (36 %, p = 0.0459) и МРТ (новые / увеличившиеся T2 очаги – 60 %, очаги, контрастируемые гадолинием – 71 % и гипоинтенсивные очаги T1 – 53 %, p < 0,0001 для всех).

- рецидивирующе-ремитирующий рассеянный склероз

Препарат применяется по назначению врача. Лечение следует начинать под надзором врача с опытом лечения рассеянного склероза. Плегриди® доказал свою эффективность по сравнению с плацебо. Прямые данные по сравнению Плегриди® с непегилированным интерфероном бета или данные об эффективности Плегриди® после перехода с непегилированного интерферона бета отсутствуют. Данный факт следует принимать во внимание при смене курса лечения у пациентов между пегилированным и непегилированным интерфероном. Рекомендуемая дозировка Плегриди® составляет 125 мкг, вводимые подкожно каждые 2 недели. Начало терапии Рекомендовано, чтобы лечение пациентов начинали с 63 мкг в 1 дозе, увеличивая дозировку до 94 мкг во 2-ой дозе и переходя на полную дозировку в 125 мкг в 3-ей дозе и затем продолжали принимать полную дозировку (125 мкг) раз в две недели. Режим титрования в начале лечения Доза Время* Количество (мкг) Маркировка шприц-ручки Доза 1 День 1 63 Оранжевая Доза 2 Неделя 2 94 Голубая Доза 3 Неделя 4 (и далее) 125 (полная дозировка) Серая *Прием каждые 2 недели Титрование доз на начальной стадии терапии может уменьшить гриппоподобные симптомы, которые могут возникнуть в начале лечения интерферонами. Профилактическое и сопутствующее применение противовоспалительной, обезболивающей и/или жаропонижающей терапии может предотвратить или уменьшить гриппоподобные симптомы, которые иногда появляются во время терапии интерфероном. Если очередная доза пропущена, необходимо принять ее как можно быстрее. - Если осталось 7 и более дней до следующей запланированной дозы: пациенты должны немедленно принять свою пропущенную дозу. Затем лечение можно продолжать со следующей запланированной дозы по плану. - Если осталось менее 7 дней до следующей запланированной дозы: пациенты должны начать снова 2-недельный план приема препарата начиная с того дня, когда они приняли пропущенную дозу. Пациент не должен принимать две дозы Плегриди® с интервалом менее 7 дней. Внимание! Перед применением препарата за 30 мин до введения инъекции шприц-ручку с раствором следует извлечь из холодильника для естественного достижения раствором комнатной температуры (15 0С - 25 0С). Недопустимо применение внешних источников тепла, таких как горячая вода, для согревания Плегриди®. Препарат Плегриди® не должен использоваться, если на окне состояния предварительно заполненной шприц-ручки не видны зеленые полоски, если жидкость окрашена, замутнена или содержит плавающие частицы.

- повышенная чувствительность к естественному или рекомбинантному интерферону бета, пег-интерферону или другим компонентам препарата (в т.ч. в анамнезе) - текущая тяжелая депрессия и/или суицидальные намерения - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет

Очень часто (?1/10) - гриппоподобные симптомы: мышечная боль, лихорадка, озноб, общая слабость, головные боли - боль, зуд и эритема в месте введения Часто (?1/100 до <1/10)) - тошнота, рвота - местные реакции в месте введения: зуд, гипертермия, боль, отечность, приливы жара, гематома, сыпь, опухоль, изменение цвета, воспаление - лабораторные показатели: повышение температуры тела, повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутаминтрансферазы, снижение уровня гемоглобина, снижение количества белых кровяных телец - депрессия Нечасто (?1/1000 до <1/100) - тромбоцитопения - реакции гиперчувствительности - крапивница - снижение количества тромбоцитов Редко (?1/10000 до <1/1 000) - тромботическая микроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру / гемолитико-уремический синдром - нефротический синдром, гломерулосклероз - некроз в месте инъекции

Применение препарата Плегриди® следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Перед началом лечения следует информировать больных о возможных побочных эффектах, связанных с применением препарата. При применении интерферона-бета отмечено возникновение признаков нарушения функции печени, таких как повышение активности ферментов печени в сыворотке крови, развитие гепатитов, в том числе аутоиммунного, острой печеночной недостаточности (редко). Поэтому следует тщательно контролировать функции печени, особенно, если интерферон применяется совместно с другими гепатотоксичными препаратами. Плегриди®, как и другие интерфероны, следует применять с осторожностью при лечении больных, склонных к депрессивным расстройствам. Известно, что при применении интерферонов возможно возникновение депрессии и суицидальных мыслей, причем в группе лиц, страдающих рассеянным склерозом, частота таких явлений возрастает. Возникновение депрессивных состояний возможно в любое время лечения препаратом Плегриди®. При возникновении любых признаков депрессии или суицидальных мыслей, больному необходимо немедленно обратиться к лечащему врачу. За таким больным необходимо установить тщательное наблюдение в ходе лечения и при необходимости срочно применять соответствующие лечебные меры. В ряде случаев может возникнуть необходимость прекращения применения препарата. Как редкие осложнения при приеме интерферонов бета, в т.ч и Плегриди®, зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности. В данном случае необходимо прекратить прием препарата. При подкожном введении препарата возможно проявление местной реакции и в том числе некроз. Для минимизации риска развития местной кожной реакции следует выполнять требования по асептической технике введения. При терапии лекарственными препаратами с интерфероном бета на различных временных отрезках в период лечения и с проявлениями через несколько лет после приема интерферона бета были зарегистрированы случаи проявления нефротического синдрома с различными первопричинными нефропатиями, включая фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), липоидный нефроз, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН) и мембранозная гломерулопатия. Рекомендуется периодический контроль ранних признаков и симптомов, например, отечности, протеинурии и нарушений функции почек, особенно у пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности. Необходимо своевременное лечение нефротических симптомов, вплоть до прекращения приема Плегриди®. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с острой почечной недостаточностью. При приеме препаратов с интерфероном бета были зарегистрированы случаи развития тромботической микроангиопатии, выражающиеся в тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП) или гемолитико-уремическом синдроме (ГУС), включая случаи с летальным исходом. Случаи были зафиксированы в разные временные промежутки во время лечения и могут наступить через несколько недель или несколько лет после начала лечения интерфероном бета. Ранние клинические признаки включают в себя тромбоцитопению, впервые выявленную гипертонию и нарушение функций почек. Лабораторные показатели, указывающие на тромботическую микроангиопатию, включают в себя снижение количества тромбоцитов, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови и шизоцитоз (фрагментация эритроцитов) в мазках крови. Поэтому при появлении клинических признаков тромботической микроангиопатии рекомендуется провести анализ уровня тромбоцитов, уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, взять мазок крови и проверить функцию почек. При диагностировании тромботической микроангиопатии необходимо провести своевременное лечение плазмаферезом и немедленно прекратить прием Плегриди®. При применении интерферонов возникают отклонения в лабораторных показателях, поэтому кроме обычных лабораторных анализов, проводимых больным рассеянным склерозом, в ходе лечения рекомендовано проводить подсчет форменных элементов крови (включая тромбоциты), определение лейкоцитарной формулы, и биохимический анализ крови (включая ферменты печени). Пациентам с миелосупрессией может потребоваться более интенсивный контроль за общим анализом крови с лейкограммой и подсчетом количества тромбоцитов. Также рекомендуются регулярные исследования функции щитовидной железы у пациентов с предшествующей историей дисфункции щитовидной железы или при наличии клинических показаний. Необходима осторожность при назначении Плегриди® больным, ранее страдавшим судорожными припадками и у тех, кто принимает соответствующую противосудорожную терапию, особенно, если судороги не купируются данным лечением. У пациентов, принимавших интерферон бета было зарегистрировано прогрессирование заболеваний сердца. Частота развития сердечно-сосудистых осложнений у группы пациентов, принимавших Плегриди® (125 мкг каждые 2 недели), была схожа с частотой группы, принимавшей плацебо (7 % в обеих группах). Среди пациентов, принимавших Плегриди® в рамках исследования ADVANCE, серьезных сердечно-сосудистых осложнений зарегистрировано не было. Тем не менее, пациентам с выраженными сердечными заболеваниями в анамнезе, такими как хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца или аритмия, требуется контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы, особенно на начальном этапе приема препарата. У пациентов могут начать вырабатываться антитела к Плегриди®. Данные по пациентам, принимавшим терапию Плегриди® до 2 лет показывают, что менее 1 % (5/715) пациентов выработали персистентные нейтрализующие антитела к компоненту пэгинтерферона бета-1а – интерферону бета-1а. Нейтрализующие антитела могут снизить клиническую эффективность. Однако развитие антител против интерфероновой части пэгинтерферона бета-1а не оказывает заметного влияния на безопасность и клиническую эффективность, хотя данные для анализа были ограничены связи с низкой частотой развития иммуногенности. 3 % пациентов (18/681) выработали персистентные антитела к ПЭГ составляющей пэгинтерферона бета 1-а. В проведенных клинических исследованиях развитие антител против ПЭГ составляющей пэгинтерферона бета-1а не имело заметного влияния на безопасность или клиническую эффективность (включая общегодовую частоту рецидивов, очаги на МРТ и прогрессию дееспособности). Беременность и период лактации Женщины, способные к деторождению должны предпринимать необходимые меры контрацепции. При планировании беременности необходимо учесть потенциальные угрозы и рассмотреть возможность отмены приема препарата. У пациенток, у которых до начала терапии была зафиксирована высокая частота рецидивов, необходимо оценить риск развития тяжелого рецидива после отмены препарата Плегриди® в случае наступления беременности и сравнить его с возможным повышенным риском самопроизвольного аборта. Информация по применению Плегриди® во время беременности ограничена. Доступные данные указывают на то, что возможен повышенный риск наступления самопроизвольного аборта. Во время беременности противопоказано начинать терапию Плегриди®. Неизвестно, выделяется ли пэгинтерферон бета-1а в молоко человека. В связи с возможным развитием серьезных нежелательных реакций у детей на грудном вскармливании, необходимо принять решение либо о прерывании грудного вскармливания, либо об отмене Плегриди®. Нет данных по воздействию пэгинтерферона бета-1а на детородную функцию у людей. У животных наблюдался ановуляторный эффект при очень высоких дозировках. Нет информации о влиянии пэгинтерферона бета-1а на мужскую фертильность. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Специальные исследования о влиянии на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводились. Нежелательные явления со стороны центральной нервной системы могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В период применения Плегриди® следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

При соблюдении рекомендаций передозировка маловероятна. Симптомы: усиление побочных эффектов. Лечение: госпитализация для врачебного наблюдения, проведение соответствующей симптоматической терапии.

Специальных исследований взаимодействия препарата Плегриди® (пэгинтерферона бета-1а) с другими лекарственными средствами, в том числе с кортикостероидами или АКТГ, у людей не проводилось. Вместе с тем, опыт клинических испытаний показывает, что больные рассеянным склерозом могут во время обострения заболевания принимать Плегриди® совместно с кортикостероидами или АКТГ. Известно, что интерфероны обладают способностью снижать активность ферментов, связанных с цитохромом Р-450 печени. Следует проявлять осторожность при назначении Плегриди® вместе с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от системы цитохрома Р-450 печени, например, с противоэпилептическими препаратами и некоторыми классами антидепрессантов.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре от 2 0С до 8 0С. Не замораживать! Допускается хранение в защищенном от света месте при температуре от 2 0С до 25 0С в течение 30 дней. При неиспользовании в течение 30 дней раствор подлежит уничтожению. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту