Кансидас

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг и 70 мг

Противогрибковые препараты для системного использования. Каспофунгин. Код АТХ J02АХ04

Фармакокинетика Распределение. После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазным образом. Сразу после инфузии наступает короткая ?-фаза, за которой следует ?-фаза с периодом полувыведения (Т1/2) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 часами после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная ?-фаза с Т1/2 от 40 до 50 часов. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97 %) при минимальном проникновении в эритроциты. Метаболизм. Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. Выведение. Выведению из организма подвергается около 75 % препарата: 41 % с мочой и 34 % с фекалиями. Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0.15 мл/мин. Отдельные группы пациентов: Пол Концентрация каспофунгина в плазме не зависит от пола. Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг концентрация каспофунгина в сыворотке крови была повышена приблизительно на 55 % больше, чем у здоровых испытуемых. При многократном введении препарата (70 мг в 1 день с последующим ежедневным введением по 50 мг) его концентрация в плазме пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести на 7 и 14 день была умеренно повышена (на 19-25 %) по сравнению со здоровыми контрольными испытуемыми. Дети У детей и подростков всех возрастных групп, принимавших каспофунгин 50 мг/м2 в сутки (максимум 70 мг в сутки), AUC0-24 ч каспофунгина в плазме в целом сопоставим с наблюдаемым у взрослых пациентов, принимавших каспофунгин 50 мг в сутки. Эффективность и безопасность Кансидаса не исследовались соответствующим образом у новорожденных и младенцев, возраст которых составлял младше 3 месяцев. Фармакодинамика Кансидас представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Кансидас является первым представителем нового класса противогрибковых препаратов, который ингибирует синтез ?-(1,3) D глюкана – важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. Кансидас обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis). Отсутствуют установленные критические точки для каспофунгина против разновидностей Candida с применением метода Европейского комитета по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST). Cтандартные методы испытания чувствительности к воздействию антимикробных препаратов были установлены EUCAST для дрожжевых грибков. Для разновидностей Aspergillus и прочих мицелиальных грибов cтандартные методы испытания чувствительности к воздействию или интерпретативные критические точки не установлены CLSI или EUCAST. Перекрестная резистентность Каспофунгина ацетат активен против штаммов Candida с первичной или приобретенной резистентностью к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину, в соответствии с их различными механизмами действия. Резистентность к лекарственному средству Штаммы Candida, устойчивые к воздействию каспофунгина определялись в редких случаях в ходе лечения (МИК для каспофунгина > 2 mг/мл с применением стандартных методов испытания МИК, утвержденных Институтом клинических и лабораторных стандартов). Некоторые из этих штаммов имели мутации в гене FKS1/FKS2. Хотя частота возникновения является редкой, такие случаи обычно связывают с неблагоприятным исходом болезни. У некоторых разновидностей Aspergillus установлено развитие in vitro резистентности к каспофунгину. В ходе клинических исследований у пациентов с инвазивным аспергиллезом встречались случаи резистентности к лекарственному средству. Механизм резистентности установлен не был. Частота возникновения резистентности к лекарственному средству у различных разновидностей Candida и Aspergillus является редкой.

эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемия) у пациентов с нейтропенией и без нее инвазивный аспергиллез (у пациентов, рефрактерных к другой терапии или не переносящих ее) эзофагеальный кандидоз орофарингеальный кандидоз

Общие рекомендации для взрослых пациентов Суточная доза Кансидас вводится путем медленной внутривенной инфузии (? 1 часа) 1 раз в сутки. Эмпирическая терапия. В первый день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, во второй и последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг в сутки.Продолжительность лечения зависит от клинической и микробиологической эффективности препарата.Эмпирическая терапия должна продолжаться в течение 72 часов после полного разрешения нейтропении. При подтвержденной грибковой инфекции больные должны получать препарат не менее 14 суток; терапию Кансидасом следует продолжать не менее 7 суток после исчезновения клинических проявлений и нейтропении. Существующие данные по безопасности и переносимости Кансидас позволяют увеличить суточную дозу до 70 мг, если суточная доза 50 мг хорошо переносится пациентом, но не дает ожидаемого клинического эффекта. Инвазивный кандидоз. В первый день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, во второй и последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг в сутки. Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим эффектом и микробиологической эффективностью. Общим правилом является продолжение противогрибковой терапии не менее 14 суток после получения стерильной гемокультуры. Информация по безопасности продолжительности лечения более 4 недель ограничена. Пациентам с персистирующей нейтропенией может потребоваться более длительное лечение до разрешения нейтропении. Инвазивный аспергиллез. В первый день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, во второй и последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг в сутки. Продолжительность лечения зависит от тяжести основного заболевания, степени восстановления пациента от иммуносупрессии, клинического и микробиологического эффекта от проводимой терапии. Существующие данные по безопасности и переносимости Кансидас позволяют увеличить суточную дозу до 70 мг, если суточная доза 50 мг хорошо переносится пациентом, но не дает ожидаемого клинического эффекта. Эзофагеальный и орофарингеальный кандидоз. Суточная доза составляет 50 мг в сутки во все дни лечения. Продолжительность лечения зависит от клинического и микробиологического эффекта проводимой терапии. Применение при нарушении функции почек Нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности. Пол, раса Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола или расы. Применение у пациентов пожилого возраста Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов пожилого возраста (65 лет или старше). Применение при нарушении функции печени Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5 – 6 баллов по шкале Чайлд-Пью). При нарушении функции умеренной степени (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) поддерживающая суточная доза Кансидас уменьшается до 35 мг в сутки, однако, сохраняется ударная доза 70 мг в первые сутки лечения, если имеются соответствующие показания. Клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет. При совместном назначении Кансидас взрослым пациентам с индукторами клиренса, например, эфавирензом, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином, необходимо рассмотреть использование суточной дозы 70 мг Кансидас. Приготовление раствора Кансидас для внутривенных инфузий Не используются растворители, содержащие декстрозу (A D глюкозу), поскольку в инфузионных растворах, содержащих декстрозу, Кансидаснестабилен. КАНСИДАСНЕ СМЕШИВАЕТСЯ И НЕ ВВОДИТСЯ ОДНОВРЕМЕННО С ЛЮБЫМИ ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ. Необходимо осмотреть готовый инфузионный раствор, чтобы убедиться в отсутствии в нем взвешенных частиц или изменения цвета. Этап 1. Приготовление первичного раствора во флаконе. Перед разведением холодный флакон с порошком Кансидас необходимо довести до комнатной температуры и в условиях соблюдения асептики добавить 10.5 мл стерильной воды для инъекций (бактериостатической воды для инъекций, метилпарабена, пропилпарабена или бактериостатической воды для инъекций с бензиловым спиртом). Концентрация препарата в первичном растворе составит 7 мг/мл (флакон 70 мг) или 5 мг/мл (флакон 50 мг). Белый или почти белый осадок должен полностью раствориться. Следует осторожно перемешать содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Необходимо осмотреть первичный раствор, чтобы убедиться в отсутствии взвешенного осадка или изменения цвета. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 часов при температуре ниже 25 ?C. Этап 2. Приготовление конечного инфузионного раствора Кансидас. Раствор для инфузий готовится в условиях соблюдения асептики. В качестве растворителей используются стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом. Для приготовления конечного инфузионного раствора, предназначенного для введения пациенту, в пластиковый инфузионный мешок или флакон с инфузионным растворителем (стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом) емкостью 250 мл добавляется соответствующее количество подготовленного на 1 этапе восстановленного раствора Кансидас (как показано в таблице ниже). При медицинской необходимости можно использовать уменьшенное количество инфузии в 100 мл для суточной дозировки 50 мг или 35 мг. Такой раствор для инфузий можно использовать в течение 24 часов при хранении при температуре 25 ?C и ниже, или в течение 48 часов при температуре 2-8 ?C. Не использовать раствор, если он мутный или в нем имеется осадок. Кансидас необходимо вводить посредством медленной внутривенной инфузии в течение приблизительно 1 часа. Приготовление конечного инфузионного раствора Кансидас Доза* Кансидас Объем первичного раствора Кансидас для добавления в емкость с растворителем для в/в инфузии Стандартное разведение (первичный раствор Кансидас + 250 мл растворителя) концентрация конечного инфузионного раствора Разведение в уменьшенном объеме (первичный раствор Кансидас + 100 мл растворителя) концентрация конечного инфузионного раствора 70 мг 10 мл 0.28 мг/мл не рекомендуется 70 мг (из 2 фл. по 50 мг)** 14 мл 0.28 мг/мл не рекомендуется 50 мг 10 мл 0.20 мг/мл 0.47 мг/мл 35 мг (из 1флакона 70 мг) при умеренной печеночной недостаточности 5 мл 0.14 мг/мл 0.34 мг/мл 35 мг (из 1 флакона 50 мг) при умеренной печеночной недостаточности 7 мл 0.14 мг/мл 0.34 мг/мл *во флакон с порошком Кансидас всегда добавляется 10.5 мл растворителя независимо от его дозы (50 мг или 70 мг) **при отсутствии флакона по 70 мг, дозу можно приготовить из 2 флаконов по 50 мг Дети Кансидас следует вводить детям (возрастом от 3 месяцев до 17 лет) посредством медленной в/в инфузии в течение примерно 1 часа. Дозировка у детей (возрастом от 3 месяцев до 17 лет) рассчитывается с учетом площади поверхности тела по формуле Мостеллера (см. ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА КАНСИДАС ДЛЯ ВНУТРИВЕННЫХ ИНФУЗИЙ ДЕТЯМ). При любых показаниях однократная нагрузочная доза 70 мг/м2 (не превышая фактическую дозу в 70 мг) должна вводиться в первый день, затем вводится 50 мг/м2 в сутки (не превышая суточную фактическую дозу в 70 мг). Продолжительность лечения определяется индивидуально согласно показаниям, как описано для каждого показания у взрослых (см. Общие рекомендации у взрослых пациентов). Если суточная доза 50 мг/м2 хорошо переносится, но не обеспечивает соответствующей клинической реакции, суточную дозу необходимо увеличить до 70 мг/м2 (не превышая фактическую дозу в 70 мг). Хотя повышение эффективности с суточной дозой 70 мг/м2 не демонстрировалось, ограниченные данные по безопасности предполагают, что увеличение суточной дозы до 70 мг/м2 хорошо переносится. Если Кансидас вводится детям одновременно с индукторами клиренса, например, с рифампином, эфавирензом, невирапином, фенитоином, дексаметазоном или карбамазепином, необходимо рассмотреть использование суточной дозы Кансидас 70 мг/м2 (не превышая фактическую дозу в 70 мг). Клинического опыта применения препарата у детей с любой степенью нарушения функции печени нет. ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА КАНСИДАС ДЛЯ ВНУТРИВЕННЫХ ИНФУЗИЙ ДЕТЯМ Определение площади поверхности тела (ППТ) для расчета дозы у детей Перед приготовлением инфузионного раствора необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ) ребенка по следующей формуле (формула Мостеллера): ППТ (м2) = Подготовка препарата для введения детям в возрасте старше 3 месяцев Следует определить необходимую для данного ребенка нагрузочную и суточную дозу, используя ППТ (рассчитанную, как описано выше) и следующие уравнения: ППТ (м2) ? 70 мг/м2 = Нагрузочная доза ППТ (м2) ? 50 мг/м2 = Суточная доза Максимальная нагрузочная доза в первый день лечения не должна превышать 70 мг, независимо от расчетной дозы для данного пациента. Выбор флакона определяется величиной дозы в мг, которую планируется ввести данному ребенку. Для того, чтобы обеспечить аккуратность дозирования у детей, которым требуется доза, не превышающая 50 мг, рекомендуется использовать флакон, содержащий 50 мг препарата (концентрация каспофунгина 5 мг/мл). Флаконы с содержанием каспофунгина 70 мг рекомендуется зарезервировать для детей, которым требуется доза, превышающая 50 мг. Максимальная нагрузочная доза и дневная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг, независимо от величины дозы, рассчитанной для данного пациента. Перед разведением холодный флакон с порошком Кансидас необходимо довести до комнатной температуры и в условиях соблюдения асептики добавить 10.5 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация препарата в первичном растворе составит 7.2 мг/мл (флакон 70 мг) или 5.2 мг/мл (флакон 50 мг). Белый или почти белый порошок должен полностью раствориться. Следует осторожно перемешать содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Необходимо осмотреть первичный раствор, чтобы убедиться в отсутствии взвешенного осадка или изменения цвета. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 часов при температуре ниже 25 °C. Необходимо извлечь из флакона объем препарата, равный рассчитанной нагрузочной дозе. В асептических условиях перенести этот объем (мл) восстановленного препарата Кансидас в емкость для в/в инфузий, содержащую 250 мл 0.9 %, 0.45 % или 0.225 % раствора натрия хлорида для инъекций, либо раствор Рингера лактат для инъекций. При необходимости объем конечного раствора может быть уменьшен так, чтобы итоговая концентрация препарата не превышала 0.5 мг/мл.

- повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата - детский возраст до 3-х месяцев

У пациентов с инвазивным аспергиллезом сообщалось об отеке легких, синдроме расстройства дыхания у взрослых (СРДВ), рентгенографических инфильтратах. У всех групп пациентов возникали гистаминопосредованные аллергические симптомы. Взрослые Часто (? 1/100 до < 1/10): головная боль, лихорадка, озноб тошнота, рвота, диарея артралгия анемия (снижение концентрации гемоглобина и гематокрита), лейкопения, гипокалиемия, гипоальбуминемия, повышение показателей функции печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, прямой и общий билирубин) реакции в месте введения: зуд, флебит/тромбофлебит, венозные постинфузионные осложнения одышка сыпь, зуд, эритема, потливость Редко (? 1/1 000 до < 1/100): анорексия беспокойство, дезориентация, бессонница головокружение, нарушение вкуса, парестезия, сонливость, тремор, гипестезия нарушение зрения, отек век, слезотечение тахикардия, аритмия, мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность приливы, гипо/гипертензия заложенность носа, глоточно-гортанная боль, тахипноэ, бронхоспазм, кашель, пароксизмальная ночная одышка, гипоксия, хрип, свистящее дыхание боли в области живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия, асцит, запор, дисфагия, метеоризм иктеричность (пожелтение) склер, холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, разлитие желчи, нарушение функции печени, гепатотоксичность полиморфная эритема, полиморфная сыпь, зуд, крапивница, аллергический дерматит, анафилактический шок боль в пояснице, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, миалгия почечная недостаточность, острая почечная недостаточность боль и дискомфорт, местные реакции, покраснение, уплотнение, гематома, раздражение кожи в области введения венозного катетера слабость, озноб, жар, периферический отек, дискомфорт в области грудной клетки, отечность лица, дисфория повышение артериального давления отклонения лабораторных тестов: • лейкоцитоз, нейтропения, лимфопения, эозинофилия • гипергликемия • гипопротеинемия, гиперурикемия, повышение уровня креатинина, снижение уровня мочевой кислоты, повышение гамма-глютамилтрансферазы, гиперволемия, метаболический ацидоз, электролитный дисбаланс, гипо/гипермагнезиемия, гипо/гиперкальциемия, гипо/гипернатриемия, снижение/повышение уровня хлора, гипо/гиперфосфоремия, снижение уровня бикарбонатов в крови, гипо/гиперкалиемия • коагулопатия, тромбоцитопения, продленное/сокращенное протромбиновое время, продленное активированное частичное тромбопластиновое время, повышенное международное нормализованное отношение • кровь в моче, эритроциты в моче, мочевые цилиндры, лейкоцитурия и повышение рН мочи, наличие белка в моче Дети Очень часто (? 1/10) жар Часто (? 1/100 до < 1/10) головная боль лихорадка, озноб тахикардия приливы, снижение артериального давления сыпь, зуд боль в месте введения катетера лейкопения, эозинофилия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипергликемия, гиперфосфатемия, гипофосфатемия, повышенные уровни ферментов печени (АСТ, АЛТ) Постмаркетинговый опыт: нарушение функции печени периферические отеки, потливость гиперкальциемия

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применять с осторожностью. Применение у детей Безопасность и эффективность применения Кансидас у детей возрастом от 3 месяцев до 17 лет подтверждается доказательствами, полученными в ходе контролируемых исследований среди взрослых, фармакокинетическими данными, полученными у детей, и дополнительными сведениями, полученными в ходе проспективных исследований среди детей возрастом от 3 месяцев до 17 лет по следующим показаниям: • Эмпирическое лечение предполагаемых грибковых инфекций у фебрильных, нейтропенических пациентов • Лечение инвазивного кандидоза, включая кандидемию, у нейтропенических и не-нейтропенических пациентов • Лечение желудочного кандидоза • Лечение инвазивного аспергиллеза у пациентов, не поддающихся лечению или устойчивых к другим видам терапии Безопасность и эффективность применения Кансидас не была изучена в достаточной степени в проспективных клинических исследованиях с участием новорожденных и младенцев возрастом младше 3 месяцев. Применение Кансидас не изучалось у детей с остеомиелитом и менингитом, вызванных Candida. Применение Кансидас также не изучалось в качестве начальной терапии инвазивного аспергиллеза у детей. Беременность и период лактации Кансидас не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Это лекарственное средство содержит сахарозу. Пациенты с непереносимостью фруктозы, недостаточностью сахаразы/изомальтазы не должны принимать Кансидас. Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять автотранспортом или движущимися механизмами Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головной боли на фоне лечения препаратом Кансидас, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Нет данных по передозировке препарата. В клинических исследованиях хорошо переносилась самая высокая из испытанных доз - однократная разовая доза 210 мг (6 здоровых добровольцев). Также была показана хорошая переносимость препарата при его введении в суточной дозе 100 мг в течение 21 дня (15 здоровых добровольцев). Симптомы: возможны симптомы усиления побочных эффектов препарата. Лечение: при передозировке Кансидас диализ не проводят. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Кансидас не является ингибитором ферментов системы цитохрома P450 (CYP), и, в то же время, не является индуктором метаболизма других препаратов, опосредованных CYP3A4. Кансидас не является субстратом для ферментов P гликопротеина и представляет собой слабый субстрат для ферментов цитохрома P450. На фармакокинетику Кансидас не оказывают влияния итраконазол, амфотерицин В, микофенолат, нелфинавир или такролимус. В свою очередь, Кансидас не влияет на фармакокинетические показатели итраконазола, амфотерицина В, рифампина или активных метаболитов микофенолата. Кансидас снижает показатель 12-часовой концентрации (C12 час) в крови такролимуса на 26 %. У пациентов, получающих оба препарата, рекомендуется стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и при необходимости коррекция его дозирования. Циклоспорин При одновременном применении Кансидас и циклоспорина возможно транзиторное (проходившее после отмены препаратов) повышение концентрации АСТ и АЛТ (не более, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), а также увеличение показателя AUC для каспофунгина приблизительно на 35 % без изменения концентрации циклоспорина. При совместном назначении этих препаратов (длительностью до 290 суток) не было отмечено серьезных нежелательных явлений со стороны печени. Одновременное назначение Кансидас и циклоспорина может считаться обоснованным, когда потенциальная польза такого назначения превышает возможный риск. Рифампицин может как ускорять, так и замедлять распределение Кансидас. При одновременном совместном назначении рифампицина и Кансидас в течение 14 дней отмечалось преходящее увеличение концентрации каспофунгина в плазме в первый день (увеличение AUC приблизительно на 60 %). В то же время, такой ингибирующий эффект не наблюдался, когда назначение каспофунгина происходило на фоне проводившей в течение 14 дней, монотерапии рифампицином, при этом на фоне устойчивого индукторного эффекта рифампицина отмечалось небольшое снижение AUC и концентрации каспофунгина к концу инфузии, а пороговой концентрации - приблизительно на 30 %. Одновременное применение с Кансидасом индукторов клиренса лекарственных веществ (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина у детей и у взрослых пациентов. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими препаратами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому у взрослых при сочетанном применении Кансидас с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность применения суточной дозы Кансидас 70 мг; у детей следует рассмотреть возможность применения суточной дозы Кансидас 70 мг/м2, не превышая суточную дозу 70 мг.

Хранить при температуре 2 – 8 ?С. Хранить в недоступном для детей месте!

2 года Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту