Медофлюкон

Капсулы 50мг, 150мг и 200 мг

Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола. Производные. Флуконазол. Код АТХ J02AC01

Фармакокинетика Всасывание Флуконазол хорошо всасывается после приема внутрь, уровень в плазме крови (и общая биодоступность) составляет более 90% от уровня при внутривенном введении. Сопутствующий прием пищи не влияет на всасывание. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 0,5-1,5 часов. Концентрация в плазме прямопропорциональна принятой дозе. 90% равновесного уровня достигается на 4-5 день приема 1 дозы в день. Прием двойной дозы в 1 день приводит к 90% равновесному состоянию на 2 день. Распределение Связывание с белками плазмы низкое (11-12%). Хорошо проникает во все биологические среды организма. Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете аналогичны таковым в плазме крови. У больных с грибковым менингитом уровни флуконазола в СМЖ составляют 80% от соответствующего уровня в плазме. В роговом слое эпидермиса, дерме и потовых железах концентрации достигают значений, превышающих концентрации в плазме крови. Флуконазол накапливается в роговом слое. После приема 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 часов составила 73 мкг/г и 5,8 мкг/г через 7 дней после отмены лечения. После приема 150 мг 1 раз в неделю, концентрация флуконазола в роговом слое составили 23,4 мкг/г и 7,1 мкг/г через 7 дней после приема второй дозы. Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месячного приема по 150 мг один раз в неделю составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; флуконазол обнаруживался в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания терапии. Метаболизм Флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. Только 11% из радиоактивной дозы, выводится в измененном виде с мочой. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP3A4 и ингибитором изофермента CYP2C19. Выведение Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет 30 часов. Выводится преимущественно почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Нет доказательств наличия циркулирующих метаболитов. Длительный период полувыведения из плазмы позволяет проводить лечение вагинального кандидоза однократной дозой, один раз в сутки, и один раз в неделю по другим показаниям. Фармакокинетика при почечной недостаточности У больных с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <20 мл / мин) период полувыведения (Т?) увеличивается с 30 до 98 часов. Следовательно, требуется снижение дозы. Флуконазол выводится с помощью гемодиализа и в меньшей степени при перитонеальном диализе. После трехчасового сеанса гемодиализа, около 50% флуконазола выводится из крови. Фармакокинетика у детей После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, AUC 1 мг/кг единиц дозы составила примерно 38 мкг/ч/мл. Средний (Т?) флуконазола из плазмы варьировал от 15 до 18 часов, а объем распределения составил приблизительно 880 мл/кг после многократного применения. Более длительный период полувыведения флуконазола из плазмы, около 24 часов, наблюдался после приема однократной дозы. Эти значения сопоставимы с периодом полувыведения флуконазола из плазмы после однократного внутривенного введения (в/в) 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составил 950 мл/кг. Фармакокинетика у пожилых пациентов При однократном приеме 50 мг флуконазола Cmax составил 1,54 мкг / мл через 1,3 ч после приема. Среднее значение AUC составило 76,4 ± 20,3 мкг • ч / мл, а средний конечный период полувыведения 46,2 часов. Данные значения фармакокинетических параметров выше, чем аналогичные у здоровых молодых мужчин. Совместный прием диуретиков не изменяет AUC или Cmax. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент неизмененного лекарственного препарата в моче (0 - 24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у лиц пожилого возраста были в целом ниже, чем аналогичные показатели у молодых мужчин. Таким образом, изменение фармакокинетики флуконазола у пожилых пациентов обусловлено снижением характеристик почечной функции для данной группы. Фармакодинамика Медофлюкон - противогрибковое средство, обладающее высокоспецифичным действием, ингибирующее активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол, увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Активное вещество препарата – флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом), в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека. Не обладает антиандрогенной активностью. In vitro чувствительность In vitro флуконазол обладает противогрибковым действием против большинства клинически известных видов Candida (включая С.аlbicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C.glabrata чувствительна, тогда как C. krusei резистентна к флуконазолу. Флуконазол in vitro действует против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемических грибков Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь Выявлена корреляция между значениями МИК и эффективностью против экспериментальных микозов, вызванных Candida spp. В клинических исследованиях, выявлено почти 1:1 линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола. Существует также прямая, хотя несовершенная связь между AUC или дозой и успешным клиническим ответом на лечение при кандидозе полости рта и в меньшей степени при кандидемии. Успешное лечение менее вероятно при инфекциях, вызванных штаммами с высоким МИК флуконазола. Механизмы развития резистентности У грибов рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола повышена, что негативно сказывается на эффективности препарата в исследованиях in vivo и в клинической практике. Были зарегистрированы случаи развития суперинфекций, вызываемых грибками рода Candida помимо C. albicans, которые часто по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.

Медофлюкон назначается для лечения: - криптококкового менингита - кокцидиоидомикоза - инвазивного кандидоза - кандидоза слизистых оболочек (включая орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурию, хронический кожно-слизистый кандидоз) - хронического атрофического кандидоза полости рта (возникающего при ношении зубных протезов), если гигиены полости рта или местного лечения недостаточно - острого или рецидивирующего вагинального кандидоза (при неприемлемости применения местной терапии) - кандидозного баланита (при неприемлемости применения местной терапии) - дерматомикоза, включая микозы стоп, туловища, паховой области; а также разноцветного (отрубевидного) лишая и кандидоза кожи (в случае необхо- димости системной терапии) - дерматофитии ногтей (онихомикоз) (в случае невозможности применения других средств). Медофлюкон назначается для профилактики: - криптококкового менингита, у больных с высоким риском возникновения рецидивов - орофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода у пациентов инфицированных ВИЧ, с высоким риском возникновения рецидивов - рецидивов вагинального кандидоза (при 4-х и более эпизодах в год) - кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у больных с гематологическими злокачественными опухолями, получающими химиотерапию или пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Медофлюкон в капсулах предназначен для приема внутрь. Суточная доза Медофлюкона зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях требующих многократного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Нарушение длительности курса лечения может привести к рецидиву и хронизации процесса. Криптококкоз Лечение криптококкового менингита – в 1-й день лечения ударная/насыщающая доза 400 мг, затем по 200-400 мг 1 раз в сутки. При угрожающих жизни инфекциях суточная доза может быть увеличена до 800 мг. Курс лечения, обычно, от 6 до 8 недель. Профилактика рецидивов криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива - по 200 мг 1 раз в сутки, в течение периода установленного лечащим врачом. Кокцидиоидомикоз По 200-400 мг в сутки. Продолжительность лечения 11-24 месяца и дольше, в зависимости от состояния пациента. При некоторых инфекциях, особенно при менингеальной инфекции, может быть рассмотрена доза 800 мг в сутки. Инвазивный кандидоз – в 1-й день лечения ударная/насыщающая доза 800 мг в сутки, в последующие дни по 400 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая длительность терапии кандидемии составляет 2 недели после первого отрицательного результата посева крови, и исчезновения симптомов кандидемии. Лечение кандидоза слизистых оболочек Орофарингеальный кандидоз – в 1-й день лечения ударная/насыщающая доза 200-400 мг, в последующие дни по 100-200 мг в сутки. Курс лечения 7 - 21 день (до достижения ремиссии). Пациентам со значительно ослабленной иммунной системой может потребоваться более длительный курс лечения. Кандидоз пищевода - в 1-й день лечения ударная/насыщающая доза 200-400 мг, в последующие дни от 100 мг до 200 мг в сутки. Курс лечения 14-30 дней (до достижения ремиссии). Пациентам со значительно ослабленной иммунной системой может потребоваться более длительный курс. Кандидурия - по 200-400 мг в сутки. Курс лечения 7 - 21 день. Пациентам со значительно ослабленной иммунной системой может потребоваться более длительный курс. Хронический атрофический кандидоз - по 50 мг в сутки. Курс лечения 14 дней. Хронический кожно-слизистый кандидоз – по 50-100 мг 1 раз в сутки. Курс лечения до 28 дней. В зависимости от степени тяжести инфекции или степени ослабленности иммунной системы возможен более длительный курс. Профилактика рецидивов кандидоза слизистой оболочки у пациентов инфицированных ВИЧ, с высоким риском рецидива Орофарингеальный кандидоз – по 100-200 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения устанавливается лечащим врачом. Кандидоз пищевода – по 100-200 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения устанавливается лечащим врачом. Прием препарата следует начать за несколько дней до рецидива нейтропении и продолжать в течение 7 дней, после того, как количество нейтрофилов превысит 1000 клеток/мм?. Генитальный кандидоз Острый вагинальный кандидоз – 150 мг, однократно. Кандидозный баланит - 150 мг, однократно. Лечение и профилактика рецидивов вагинального кандидоза (при 4-х и более эпизодах в год) - по 150 мг каждый 3-й день лечения (в 1-й, 4-й и 7-й день). Всего три дозы. Затем поддерживающая доза - по 150 мг 1 раз в неделю, в течение 6 месяцев. Дерматомикоз стоп, туловища, паховой области и кандидозы - по 150 мг 1 раз в неделю или по 50 мг 1 раз в сутки. Курс лечения от 2 до 4 недель. При микозе стоп может потребоваться лечение в течение 6 недель. Разноцветный (отрубевидный) лишай - по 300-400 мг 1 раз в неделю, курсом 1-3 недели; или по 50 мг 1 раз в сутки, курсом 2-4 недели. Дерматофития ногтей (онихомикоз) по 150 мг 1 раз в неделю. Лечение продолжается до отрастания здорового ногтя. Период отрастания ногтей на руках 3-6 месяцев, на ногах 6-12 месяцев (темпы роста ногтя варьируются, в зависимости от индивидуальных особенностей и возраста пациента). После успешного лечения длительно протекающей хронической инфекции, в отельных случаях, возможно искривление ногтей. Пожилые пациенты Коррекция дозировки не требуется, за исключением случаев почечной недостаточности (клиренс креатинина <50мл/мин). Почечная недостаточность: При лечении однократной дозой, коррекция дозы не требуется. При лечении многократными дозами, в 1-й и 2-й день терапии должна быть получена стандартная доза (рекомендуемая в соответствии с показаниями). После начальной ударной дозы, суточная доза определяется по таблице ниже. Клиренс креатинина (мл / мин) Процент от рекомендуемой, в соответствии с показаниями, дозы > 50 100% ? 50 (без диализа) 50% при регулярном диализе 100% , после каждого сеанса диализа Пациенты, находящиеся на гемодиализе Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100% от рекомендуемой дозы, после каждого сеанса диализа; в дни отсутствия диализа - уменьшенную дозу, в соответствии с клиренсом креатинина. Печеночная недостаточность Клинические данные по применению флуконазола при нарушении функции печени ограничены, поэтому данной группе пациентов следует назначать Медофлюкон с осторожностью.

- повышенная чувствительность к флуконазолу и другим компонентам препарата, или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой - одновременный прием терфенадина во время многократного применения Медофлюкона в дозе 400 мг/сут и более - одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, таких, как амиодарон, цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет - наследственная непереносимость фруктозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (из-за содержания в препарате Медофлюкон лактозы)

Часто (от ?1/100 до <1/10) - головная боль - боль в животе, диарея, тошнота, рвота - повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) - сыпь Нечасто (от ?1/1,000 до ?1/100) - анемия - снижение аппетита - бессонница, сонливость - судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса - вертиго - запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту - холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина - зуд, крапивница, повышенное потоотделение, дерматит (вызванный действием лекарственного препарата) - миалгия - утомляемость, недомогание, слабость, повышение температуры тела Редко (от ?1/10,000 до ?1/1,000) - агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения - анафилаксия, ангионевротический отек - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия - тремор - желудочковая тахикардия по типу «пируэт», удлинение интервала QT - гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек Квинке, отек лица, алопеция. Из-за наличия в оболочке капсулы красителей возможны аллергические реакции на красители.

Дерматофития волосистой части головы Исследование результатов лечения флуконазолом волосистой части головы у детей показало, что препарат не превосходит по эффективности гризеофульвин; общая успешность лечения составляла 20 %. Поэтому не следует использовать Медофлюкон для лечения дерматофитии волосистой части головы. Криптококкоз Данных об эффективности флуконазола при лечении криптококкоза с локализацией не указанной в показаниях к применению (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, что не позволяет дать какие-либо рекомендации по дозированию препарата. Глубокие эндемические микозы Данных об эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно–лимфати-ческий споротрихоз, гистоплазмоз ограничены, что не позволяет дать какие-либо рекомендации по дозированию препарата. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек следует применять Медофлюкон с осторожностью. Надпочечниковая недостаточность Имеются данные, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, аналогичная реакция может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола. Нарушение функции печени и желчевыводящих путей Пациентам с нарушением функции печени Медофлюкон следует назначать с осторожностью. В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться тяжелой гепатотоксичностью, в том числе с летальным исходом, как правило, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случаях гепатотоксичности, связанной с применением флуконазола, не наблюдалось какой-либо явной взаимосвязи с суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациентов. Гепатотоксичность обычно имела обратимый характер и проходила после прекращения лечения. Пациенты с отклонениями в лабораторных показателях функции печени, в период лечения флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением врача, для предотвращения развития более тяжелых повреждений печени. Необходимо информировать пациентов о характерных симптомах тяжелых последствий для печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота, желтуха), в случае возникновения которых, прием Медофлюкона следует немедленно прекратить и обратиться к врачу. Сердечно - сосудистая система При применении некоторых азолов, в том числе флуконазола, наблюдались случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме. Имеются данные об очень редких случаях удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии при применении флуконазола. Среди этих случаев сообщалось о тяжелобольных пациентах с многочисленными сопутствующими факторами риска (заболевания сердца, электролитные нарушения, а также прием сопутствующих препаратов, способных повлиять на ситуацию). Пациентам с такими потенциально проаритмическими состояниями следует назначать Медофлюкон с осторожностью. Противопоказано одновременное применение Медофлюкона с другими препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью цитохрома P - 450 CYP3A4. Галофантрин увеличивает интервал QT при рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется. Кожные реакции В редких случаях при применении флуконазола развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты, больные ВИЧ, более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты. Если у пациента, получающего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которую можно отнести к действию флуконазола, лечение Медофлюконом необходимо прекратить. Необходим контроль пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при возникновении сыпи, и в случае возникновения буллезных поражений или многоформной эритемы прием препарата отменить. Гиперчувствительность Имеются данные о редких случаях анафилактической реакции при применении флуконазола. Цитохром P - 450 Флуконазол является сильным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19. Необходимо наблюдение за пациентами, принимающими Медофлюкон одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Терфенадин Одновременное применение Медофлюкона в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением лечащего врача. Применение в педиатрии Из-за наличия в составе оболочки капсулы красителей, запрещенных к применению у детей, препарат противопоказан детям и подросткам до 18 лет. Беременность В результате исследований выявлен повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимавших флуконазол во время первого триместра беременности. Имеются сообщения о врожденных аномалиях (в том числе брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерно увеличенный передний (лобный) родничок, искривление бедра и плечелучевой синостоз) у новорожденных, матери которых получали лечение флуконазолом по поводу кокцидиоидомикоза 3-и и более месяцев, дозами 400-800 мг в сутки. Взаимосвязь между применением флуконазола и данными случаями не определена. Медофлюкон в стандартных дозах и для кратковременного лечения не следует применять во время беременности, за исключением случаев острой необходимости. Медофлюкон в больших дозах и (или) для длительного лечения не следует применять во время беременности, за исключением случаев лечения потенциально опасных для жизни инфекций. Период лактации Концентрация флуконазола в грудном молоке ниже его концентрации в плазме крови. После однократного приема Медофлюкона 200 мг или менее, кормление грудью можно продолжать. Не рекомендуется кормление грудью после многократного применения или приема большой дозы Медофлюкона. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами В период применения препарата возможны возникновение побочных действий, таких как головокружение или судороги. В случае возникновения данных реакций необходимо воздержаться от управления транспортным средством или механизмами, требующими повышенного внимания.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение. Лечение: симптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 часов снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Совместный прием флуконазола противопоказан с: Цизаприд - зарегистрированы случаи возникновения нежелательных реакций со стороны сердечной системы, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт» (200 мг флуконазола 1 раз в день и цизаприда 20 мг 4 раза в день значительно увеличивает концентрацию цизаприда в плазме крови и удлиняет интервал QT). Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан. Терфенадин - серьезная сердечная аритмия, развившаяся из-за удлинения интервала QT, наблюдалась у пациентов, получавших азольные противогрибковые препараты в сочетании с терфенадином. В исследовании, где суточная доза флуконазола 200 мг, удлинения интервал QT не произошло. В другом исследовании, где суточные дозы флуконазола 400 мг и 800 мг показало, что флуконазол, в дозах 400 мг в сутки или более значительно увеличивает плазменные уровни терфенадина при одновременном приеме. Одновременный прием терфенадина и флуконазола, в дозе 400 мг и выше, противопоказан. Одновременное применение терфинадина и флуконазола, в дозе ниже 400 мг в сутки, следует проводить под строгим контролем врача. Астемизол - при одновременном применении флуконазола и астемизола возможно снижение клиренса астемизола. Увеличение плазменной концентрации астемизола может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано. Пимозид - при одновременном применении флуконазола с пимозидом возможно ингибирование метаболизма пимозида. Увеличение плазменной концентрации пимозида может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано. Хинидин - при одновременном применении флуконазола с хинидином возможно ингибирование метаболизма хинидина. Увеличение плазменной концентрации астемизола может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано. Эритромицин - при одновременном применении флуконазола и эритромицина увеличивает риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия по типу «пируэт») и последующей внезапной остановки сердца. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано. Одномоментное применение флуконазола не рекомендуется с: Галофантрин: флуконазол повышает концентрацию галофантрина в плазме крови вследствие ингибирования CYP3A4; одновременное применение потенциально повышает риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия по типу «пируэт») и последующей внезапной остановки сердца. Следует избегать данной комбинации. Амиодарон: одновременное применение с флуконазолом ведет к удлинению интервала QT. Необходимо проявлять осторожность при совместном назначении данных препаратов, особенно при высокой дозе флуконазола (800 мг). Одновременное применение со следующими лекарственными средствами требует осторожности и коррекции дозы Влияние лекарственных средств на флуконазол: Гидрохлоротиазид: введение гидрохлортиазида на фоне применения флуконазола увеличивает плазменные концентрации флуконазола на 40%. Данная реакция не требует коррекции дозы флуконазола пациентам, получающм сопутствующую терапию диуретиками. Рифампицин: сопутствующий прием с флуконазолом на 25% уменьшает AUC и на 20% уменьшает период полувыведения флуконазола. Пациентам, одновременно получающим рифампицин, необходимо увеличить дозу флуконазола. После перорального введения флуконазола вместе с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения пациента перед пересадкой костного мозга, клинически значимого ухудшения всасывания флуконазола не происходит. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства: Флуконазол - мощный ингибитор изофермента 2С9 цитохрома P450 (CYP) и умеренный ингибитор CYP3A4. Также, флуконазол является ингибитором CYP2C19. При совместном введении с флуконазолом других соединений, метаболизируемых CYP2C9 и CYP3A4, существует риск повышения их концентрации в плазме крови. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при использовании данных комбинаций и тщательно наблюдать за пациентом. Фермент-ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в организме в течение 4-5 дней после прекращения лечения флуконазолом, из-за длительного периода полувыведения флуконазола. Альфентанил: совместное введение флуконазола (400мг) и в/в альфентанила (20 мкг/кг) может удвоить AUC10. Возможным механизмом действия является ингибирование флуконазолом CYP3A4. Рекомендована коррекция дозировки альфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5-нортриптилина или S-амитнптилина можно измерить до начала комбинированной терапией и через неделю после. При необходимости дозировка амитриптилина/нортриптилина должна быть скорректирована. Амфотерицин B: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В дает незначительное усиление противогрибкового действия при системной инфекции, вызванной C.Albicans, однако, при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, взаимодействие не проявляется. При системной инфекции, вызванной А. fumigatus, наблюдается антагонизм этих препаратов. Антикоагулянты: при совместном применении варфарина с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми азолами, возможно развитие кровотечений (кровоподтеки, носовые кровотечения, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия, мелена), вызванные увеличением протромбинового времени. При совместном приеме варфарина и флуконазола протромбиновое время увеличилось в 2 раза, вследствие ингибирования метаболизма варфарина CYP2С9. У пациентов, получающих антикоагулянты типа кумарин или инданедион одновременно с флуконазолом, протромбиновое время следует тщательно контролировать. Рекомендована коррекция дозы антикоагулянта. Бензодиазепины (короткого действия), н-р, мидазолам, триазолам После перорального приема мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и усиливает психомоторные эффекты. Совместный пероральный прием 200 мг флуконазола и 7,5 мг мидазолама увеличивает AUC и T ? мидазолама в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. Совместный пероральный прием 200 мг флуконазола (ежедневно) и 0,25 мг триазолама увеличивает AUC и T ? триазолама в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия триазолама. Если пациентам, получающим флуконазол, требуется лечение бензодиазепинами, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы бензодиазепинов и вести наблюдение за пациентом. Карбамазепин Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и увеличивает его уровень в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития токсичности карбамазепина. В зависимости от изменения концентрации/эффекта может потребоваться коррекция дозы карбамазепина. Блокаторы кальциевых каналов Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются CYP3A4. Флуконазол может увеличить системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных реакций. Целекоксиб В период комбинированного лечения флуконазолом (200 мг в день) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличивается на 68% и 134%, соответственно. При одновременном приеме с флуконазолом рекомендовано применять половину дозы целекоксиба. Циклофосфамид Совместный прием флуконазола и циклофосфамида увеличивает сывороточные уровни билирубина и креатинина, что необходимо учитывать при назначении данной комбинации. Фентанил Зарегистрирован один случай интоксикации фентанилом со смертельным исходом, вследствие возможного взаимодействия с флуконазолом (флуконазол значительно задерживает выведение фентанила). Повышенные концентрации фентанила могли привести к угнетению дыхания. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом из-за потенциального риска угнетения дыхания. Возможна коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ- КоА-редуктазы Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при комбинированном приеме флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми через CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или через CYP2C9 (флувастатин). При необходимости комбинированной терапии следует наблюдать пациента на наличие симптомов миопатии и рабдомиолиза, также необходим контроль уровня креатининкиназы. При увеличении креатининкиназы или подозрении на миопатию/рабдомиолиз прием ингибитора ГМГ- КоА-редуктазы необходимо прекратить. Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус) Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки, и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг в сутки, наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза. Данную комбинацию препаратов можно использовать, снизив дозу циклоспорина (в зависимости от его концентрации). Эверолимус: флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования фермента CYP3A4. Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, путем ингибирования метаболизма сиролимуса через CYP3A4 и Р-глико-протеина. Комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации. Такролимус: флуконазол увеличивает концентрации в сыворотке крови перорально вводимого такролимуса до 5 раз, путем ингибирования метаболизма такролимуса, вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации. Лозартан Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана в активный метаболит (Е - 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II. При лечении данной комбинацией препаратов необходим постоянный контроль артериального давления. Метадон Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Рекомендована коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно, при одновременном назначении с флуконазолом, по сравнению с монотерапией. Cmax и AUC фармакологически активного изомера (S-(+)- ибупрофен) увеличиваются на 15 % и 82 %, соответственно, если флуконазол назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией. Флуконазол увеличивает системное воздействие других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендован мониторинг побочных действий и токсичности, связанных с приемом НПВП. Возможна коррекция дозы НПВП. Пероральные контрацептивы Не отмечено существенного влияния флуконазола в дозе 50 мг на уровень гормонов; при суточной дозе 200 мг AUC (площади под кривой концентрация - время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 % и 24 %, соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в вышеуказанных дозах не оказывает влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов. Ивакафтор Одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), усиливает действие ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин. Фенитоин Флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг (внутривенно) приводило к повышению значений AUC24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %. При применении данной комбинации необходимо контролировать уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, во избежание проявлений токсичности фенитоина. Преднизолон Зафиксирован случай развития острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизолоном после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом. Отмена флуконазола привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизолона. Необходим контроль пациентов, получающих длительное лечение флуконазолом и преднизолоном, во избежание развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола. Рифабутин Одновременное применение с флуконазолом ведет к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80 %. Сообщалось о случаях развития увеита при одновременном назначении флуконазола и рифабутина. Необходим тщательный контроль состояния пациентов получающих данную комбинацию на симптомы проявления токсичности рифабутина. Саквинавир Флуконазол повышает значения AUC и Cmax саквинавира при участии ферментов, приблизительно, на 50 % и 55 %, соответственно, из-за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира. Препараты сульфонилмочевины При одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) флуконазол удлиняет их период полувыведения из плазмы крови. Рекомендован частый контроль уровня глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины. Теофиллин Прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %. Необходим тщательный контроль пациентов, принимающих флуконазол и теофиллин в высоких дозах, пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, для своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует корректировать. Алкалоид барвинка Флуконазол повышает плазменные уровни алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) и приводит к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4. Витамин А При комбинированной терапии политрансретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и флуконазолом отмечено развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, проходящей после отмены флуконазола. Данная комбинация может применяться при условии контроля пациента с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС. Зидовудин Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно, на 45 % снижает клиренс зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128%, после комбинированной терапии с флуконазолом. Пациенты, получающие такую комбинацию должны наблюдаться врачом с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Азитромицин Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не выявлено. Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) Одновременное пероральное применение вориконазола, по 400 мг каждые 12 часов в 1-ый день, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней, и флуконазола по 400 мг в 1-ый день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней, приводит к увеличению Сmax и AUC вориконазола, в среднем на 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %), соответственно. Одномоментное применение вориконазола и флуконазола (в любой дозе) не рекомендуется. В случае применения вориконазола после флуконазола рекомендован мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!

4 года Не применять по истечении срока годности

По рецепту