Рофлузол

Капсулы 50 мг и 150 мг

Противомикробные препараты для системного использования. Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Флуконазол Код АТХ J02AC01

Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется и его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) составляет более 90%. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрации флуконазола в плазме крови пропорциональны принятой дозе препарата. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается к 4-5 дню лечения при многократном приеме препарата 1 раз в сутки. Прием препарата в 1-й день в нагрузочной дозе, в два раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь равновесной концентрации (на уровне 90%) ко 2-му дню лечения. Распределение Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание флуконазола с белками плазмы крови низкое (11-12%). Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют примерно 80% от его уровней в плазме крови. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные значения. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме препарата в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг/г. При применении препарата в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения препарата в дозе 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания терапии. Биотрансформация Флуконазол в незначительной степени подвергается метаболизму. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Выведение Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет примерно 30 часов. Основным путем выведения препарата является почечная экскреция, причем примерно 80% принятой дозы обнаруживается в моче в неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Фармакокинетика при нарушении функции почек: У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ<20 мл/мин) период полувыведения препарата увеличивался с 30 до 98 часов. В связи с чем, этой категории пациентов необходимо снижать дозу препарата. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени - перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%. Фармакодинамика Флуконазол - противогрибковое средство класса триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14 альфа-метил стеролов коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Применение флуконазола в дозе 50 мг в день на протяжении 28 дней не показало влияния на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или на концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозах 200–400 мг в день не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ. Механизм развития резистентности У грибов рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола повышена, что негативно сказывается на эффективности препарата. Были зарегистрированы случаи развития суперинфекций, вызываемых грибками рода Candida помимо C. albicans, которые часто по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.

Применение Рофлузола показано при перечисленных ниже грибковых инфекциях: Рофлузол показан к применению для лечения следующих заболеваний у взрослых: - криптококковый менингит - кокцидиоидомикоз - инвазивный кандидоз - кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек - хронический атрофический кандидоз полости рта (вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств - вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий; когда местная терапия неприемлема - кандидозный баланит, когда местная терапия неэффективна - дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неэффективна - дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств неэффективно Рофлузол показан к применению у взрослых для профилактики: - рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском его развития. - рецидива кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных больных, находящихся в группе высокого риска возникновения рецидива. - снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год). - профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток)

Капсулы принимают внутрь, не открывая и не разжевывая, вне зависимости от приема пищи. Доза флуконазола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву грибковой инфекции. Показания к применению Дозы Продолжительность лечения Криптококкоз -лечение криптококкового менингита Ударная доза: 400 мг в первый день. Последующие дозы: 200 мг- 400 мг в день Обычно не менее 6 - 8 недель. При наличии опасных для жизни инфекций, суточную дозу можно увеличить до 800 мг. -поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива 200 мг один раз в день Неопределенный срок, в суточной дозе - 200 мг Кокцидиоидо-микоз 200 - 400 мг один раз в день 11 - 24 месяца или дольше, зависит от пациента. Можно рассмотреть увеличение дозы до 800 мг при наличии некоторых инфекций, особенно при менингите. Инвазивный кандидоз Ударная доза: 800 мг в первый день. Последующие дозы: 400 мг один раз в день Обычно, рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии-2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. Лечение кандидоза слизистых оболочек -орофаринге-альный кандидоз Ударная доза: 200-400 мг в первый день Последующие дозы: 100 -200 мг один раз в день 7-21 дней (до ремиссии кандидоза ротоглотки). Более длительное лечение может потребоваться пациентам с серьезными нарушениями функции иммунной системы. -эзофагеальный кандидоз Ударная доза: 200-400 мг в первый день. Последующие дозы: 100 -200 мг в день 14 -30 дней (до ремиссии кандидоза пищевода). Более длительное лечение может потребоваться пациентам с серьезными нарушениями функции иммунной системы. -кандидурия 200 - 400 мг один раз в день 7 - 21 дней. Более длительное лечение может потребоваться пациентам с серьезными нарушениями функции иммунной системы. -хронический атрофический кандидоз 50 мг один раз в день 14 дней -хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек 50 - 100 мг один раз в день До 28 дней. Более длительное лечение зависит от тяжести инфекции и нарушений функции иммунной системы Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек -орофаринге-альный кандидоз 100 -200 мг один раз в день или 200 мг 3 раза в неделю. Неопределенный период лечения у пациентов с хроническим подавлением иммунитета -эзофагеальный кандидоз 100 -200 мг один раз в день или 200 мг 3 раза в неделю. Неопределенный период лечения у пациентов с хроническим подавлением иммунитета Генитальный кандидоз -острый вагинальный кандидоз -острый кандидозный баланит 150 мг однократно - лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 или более случаев в год) 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует принять 3 дозы (1-й, 4-й и 7-й день). После этого следует принимать поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю Поддерживающая доза: 6 месяцев Дерматомикоз - микоз стоп - микоз гладкой кожи - паховый дерматомикоз - кандидозные инфекции кожи 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки 2–4 недели; Лечение микоза стоп может продолжаться до 6 недель - разноцветный лишай 300-400 мг один раз в неделю 1-3 недели 50 мг 1 раз в сутки 2-4 недели -дерматофитный онихомикоз 150 мг один раз в неделю Лечение следует продолжать, пока инфицированный ноготь не будет заменен здоровым. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3–6 мес и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной. Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией 200 - 400 мг один раз в день Лечение необходимо начинать за несколько дней до развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после исчезновения нейтропении, после того, как количество нейтрофилов превысит 1000 клеток/mm3. Отдельные группы пациентов Пациенты пожилого возраста Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек. Почечная недостаточность Пациентам с нарушениями функции почек при многократном применении доз флуконазола, рекомендуемая начальная суточная доза составляет от 50 до 400 мг, в зависимости от показаний. После применения начальной ударной дозы, суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют в соответствии с нижеследующей таблицей: Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы >50 100% <50 (без диализа) 50% Больные, находящиеся на регулярном диализе 100% после каждой процедуры диализа Пациентам, находящимся на регулярном диализе, необходимо после каждого сеанса принимать препарат в 100% рекомендуемой дозе. В дни свободные от диализа пациентам следует принимать меньшую дозу препарата, зависящую от величины клиренса креатинина. Печеночная недостаточность Данные у пациентов с нарушением функции печени ограничены; поэтому флуконазол пациентам с нарушениями функции печени, следует применять с осторожностью.

- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой - одновременный прием терфенадина во время многократного применения Рофлузола в дозе 400 мг/сут и более - одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента цитохром Р450 и CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинин - период лактации - детский возраст до 18 лет (в связи с содержанием в составе капсулы красящего вещества)

При приеме флуконазола наблюдалось развитие указанных ниже нежелательных реакций со следующей частотой: очень часто (> 1/10), часто (от> 1/100 до < 1/10), нечасто (от> 1/1000 до < 1/100), редко (от> 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). Часто - головная боль - боль в животе, тошнота, рвота, диарея - увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови - сыпь Нечасто - анемия - пониженный аппетит - сонливость, бессонница - судороги, парестезия, головокружение, изменение вкуса - вертиго - запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту - холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина - зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), крапивница, повышенное потоотделение - миалгия - повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка Редко - агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения - анафилаксия - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия - тремор - многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия, удлинение интервала QT - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (выпадение волос) У больных с СПИД или раком, при лечении Флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены. Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях Сообщение сведений о побочных действиях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение для мониторинга соотношения пользы и риска применения препарата. Всем медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу и телефонам, указанным в конце данной инструкции по медицинскому применению.

Криптококкоз Доказательств эффективности флуконазола в лечении криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет. Глубокие эндемические микозы Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет. У пациентов с нарушением функции почек следует применять с осторожностью. Установлено, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, что также в редких случаях может быть применимо и к флуконазолу. У пациентов с нарушением функции печени следует применять с осторожностью. В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться развитием серьезных токсических реакций со стороны печени, в том числе с летальным исходом. Риск развития подобных реакций увеличивается при наличии у пациента тяжелых сопутствующих заболеваний. В случаях, когда развитие гепатотоксичности было связано с применением флуконазола, корреляции между состоянием пациента и суточной дозой препарата, длительностью лечения, возрастом и полом пациента выявлено не было. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно носит обратимый характер. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном поражении печени (выраженная слабость, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). При возникновении указанных выше симптомов следует немедленно прекратить применение флуконазола и проконсультироваться с врачом. Сердечно-сосудистая система Прием некоторых азолов, в том числе и флуконазола, ассоциировался с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, применявших флуконазол, отмечались очень редкие случаи удлинения интервала QT и развития пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). Данные случаи регистрировались у пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые также могли вызвать развитие данных осложнений. Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмогенными состояниями. Одновременное применение с флуконазолом других лекарственных средств, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются при помощи изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано. Галофантрин Установлено, что галофантрин является субстратом изофермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. В связи с чем, одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется. Дерматологические реакции В редких случаях при применении флуконазола у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции по типу синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией при приеме флуконазола появляется кожная сыпь, следует прекратить дальнейшее применение препарата. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, следует тщательно наблюдать за его состоянием, а в случае развития буллезных высыпаний или многоформной эритемы необходимо прекратить применение флуконазола. Гиперчувствительность В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций. Цитохром Р450 Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Помимо этого, флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19. В связи с этим следует тщательно контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Терфенадин Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозах <400 мг в сутки Беременность Повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимающих флуконазол во время первого триместра беременности. Описаны случаи множественных пороков развития у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг в день) для лечения кокцидиоидомикоза. Причинно-следственная взаимосвязь этих случаев с приемом флуконазола неясна. Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза существенно превышает риск. Флуконазол в высоких дозах и / или для длительного применения не следует использовать во время беременности, за исключением случаев потенциально жизнеугрожающих инфекций. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Влияния флуконазола на способность к вождению автотранспорта и обслуживанию механического оборудования не проводились. Однако пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении препарата и рекомендовать при развитии любого из этих симптомов не садиться за руль автомобиля и не приступать к работе с механическим оборудованием.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение. Лечение: симптоматическая поддерживающая терапия, при необходимости, промывание желудка. Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств: Цизаприд При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, в том числе и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное назначение 200 мг флуконазола один раз в день и 20 мг цизаприда 4 раза в день приводит к значительному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Сопутствующее лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано. Терфенадин Вследствие возникновения серьезных аритмий в результате увеличения интервала QТ у пациентов, одновременно принимавших азольные противогрибковые средства и терфенадин, проводились исследования взаимодействий. В одном исследовании при приеме флуконазола в дозе 200 мг в день удлинения интервала QT не установлено. В другом исследовании при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в день отмечалось, что одновременный прием в дозах 400 мг в день и выше вызвал значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг в день и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в день в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем. Астемизол Одновременное применение флуконазола с астемизолом может снизить клиренс астемизола. В результате чего, повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано. Пимозид Одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. Повышение концентраций пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано. Хинидин Одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QТ и, в редких случаях, с развитием желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано. Эритромицин Одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинению интервала QT, желудочковой тахикардии типа «пируэт») и, вследствие этого, к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано. Не рекомендуется одновременное применение следующих лекарственных средств: Галофантрин Флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинению интервала QT, желудочковой тахикардии типа «пируэт») и, вследствие этого, к внезапной сердечной смерти. Такая комбинация не рекомендуется. При одновременном применении следующих препаратов следует соблюдать осторожность и корректировать дозы: Влияние других лекарственных средств на флуконазол Рифампицин Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, получающих одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола. При одновременном пероральном приеме флуконазола с пищей, циметидином, антацидами, или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга, клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не оказывает. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р450 (СYР) и умеренным ингибитором изофермента СYР3А4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме отмеченных/зарегистрированных взаимодействий, перечисленных ниже, существует риск повышения в плазме крови концентрации других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами СYР2С9 и СYР3А4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих комбинаций, а пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены лечения флуконазолом в связи с его длительным периодом полувыведения. Алфентанил В ходе сопутствующей терапии флуконазолом (400 мг) и внутривенного введения алфентанила (20 мкг/кг) AUC10 алфентанила увеличилась в 2 раза, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии и через неделю. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно. Антикоагулянты Как и при применении других азольных противогрибковых средств, у пациентов, одновременно применявших флуконазол и варфарин, отмечались случаи развития кровотечений (образование гематом, кровотечения из носа, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематурия и мелена), связанные с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось 2-х кратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP2С9. Требуется тщательный контроль протромбинового времени у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы варфарина. Бензодиазепины (короткого действия), т.е. мидазолам, триазолам После приема внутрь мидазолама, флуконазол привел к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение внутрь флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг в день и 0,25 мг триазолама внутрь приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, который получает лечение флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента. Карбамазепин Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и увеличивает его содержание в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. В зависимости от уровня концентрации/действия карбамазепина может потребоваться коррекция дозы препарата. Блокаторы кальциевых каналов Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются с помощью CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных реакций. Целекоксиб При одновременном применении флуконазола (200 мг в день) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличивается на 68% и 134%, соответственно. При одновременном применении с флуконазолом может потребоваться снижение дозы целекоксиба в два раза. Циклофосфамид Комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Такую комбинацию можно применять, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови. Фентанил Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, при приеме флуконазола наблюдалось значительное замедление элиминации фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. За пациентами необходим тщательный контроль из-за потенциального риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может приводить к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона сопровождалось удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола с амиодароном противопоказано. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы При одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМК-КoA-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, такими как аторвастатин и симвастатин, или с помощью CYP2C9, таким как флувастатин, повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости сопутствующей терапии, пациента необходимо обследовать на наличие симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также контролировать уровень креатининкиназы. В случае значительного повышения уровня креатининкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус) Циклоспорин Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в день и циклоспорина (2.7 мг/кг/сут) наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Такую комбинацию можно применять при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус Флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови с помощью угнетения CYP3А4. Сиролимус Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса с помощью CYP3A4 и P-гликопротеина. Такую комбинацию можно применять при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня эффектов/концентрации препарата. Такролимус Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при приеме внутрь в связи с угнетением метаболизма такролимуса с помощью CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном введении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для приема внутрь следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса в плазме крови. Лозартан Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана в его активный метаболит (E-31 74), который обусловливает большую часть антагонистов рецепторов ангиотензина II во время применения лозартана. Пациентам необходим постоянный контроль за артериальным давлением. Метадон Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81%, соответственно, по сравнению с показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)- ибупрофен] повышались на 15% и 82%, соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются с помощью CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется периодический мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Cmin — на 128%. При их одновременном применении необходимо проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития токсического действия фенитоина. Преднизон Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения 3-х месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. После прекращения применения флуконазола пациентам, длительное время принимающих флуконазол и преднизон, необходим тщательный контроль, чтобы предупредить развитие недостаточности коры надпочечников. Рифабутин Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, которая приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. У пациентов, одновременно применявших флуконазол и рифабутин, сообщалось о случаях развития увеита. При комбинированной терапии необходимо принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутина. Саквинавир Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50% и 55%, соответственно в связи с угнетением метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и в связи с ингибированием P-гликопротеина. Взаимодействия с саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. Препараты сульфонилмочевины При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины в сыворотке (например, хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Рекомендуется проводить частый контроль уровня глюкозы в крови и, при одновременном применении соответствующим образом снижать дозу препаратов сульфонилмочевины. Теофиллин Применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней, привело к снижению среднего клиренса теофиллина на 18%. Пациенты, применяющие теофиллин в высоких дозах или имеющие повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, требуют контроля относительно выявления симптомов развития токсического действия теофиллина во время приема флуконазола. При появлении признаков токсичности, терапию следует изменить. Алкалоиды барвинка Хотя это взаимодействие не изучалось, флуконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и привести к нейротоксичности, которая может быть связана с тормозящим воздействием на CYP3A4. Витамин А На основании клинического случая у одного пациента при комбинированной терапии политрансретиновой кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены терапии флуконазолом. Такую комбинацию можно применять, но необходимо помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) Одновременное применение вориконазола (по 400 мг каждые 12 ч на протяжении 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 ч на протяжении 2,5 дня) и флуконазола внутрь (400 мг в 1-й день, потом по 200 мг каждые 24 ч на протяжении 4-х дней) привело к повышению Cmax и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20; 107%) и 79% (90% ДИ: 40; 128%), соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола необходимо проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом. Зидовудин Флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина на 84 и 74%, соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45% при его применении внутрь. Период полувыведения зидовудина был также удлинен приблизительно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентам, применяющие такую комбинацию, требуется наблюдение относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина. Азитромицин Оценивали влияние однократной пероральной дозы 1200 мг азитромицина на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Значимых фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином не выявлено. Гидрохлортиазид: одновременное применение нескольких доз гидрохлортиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. При таком влиянии изменения режима приема флуконазола у пациентов, одновременно получающих диуретики, не требуется. Пероральные контрацептивы При исследовании флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не наблюдалось, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в день отмечалось увеличение AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24%, соответственно. Поэтому применение многократных доз флуконазола в указанных дозах едва ли может влиять на эффективность комбинации перорального контрацептива.

Хранить при температуре не выше 25? С. Хранить в недоступном для детей месте!

4 года Не применять по истечении срока годности.

По рецепту