Гемцитосан

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 200 мг и 1000 мг.

Противоопухолевые препараты. Пиримидиновые аналоги. Код АТС L 01 BC O5

Фармакокинетика При внутривенной инфузии гемцитабина в дозах 500-2592 мг/м2 максимальная концентрация в плазме крови составляла 3,2-45,5 мкг/мл и определялась в течение 5 мин в конце инфузии. Объем распределения в центральной части составляет 12.4 л/м2 у женщин и 17.5 л/м2 у мужчин (индивидуальные различия - 91.9%). Объем распределения в периферической части составляет 47.41 л/м2 и не зависит от пола. Связывание с белками плазмы незначительное. Общий клиренс варьирует от 29,2 до 92,2 л/ч/м2. У женщин клиренс приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Почечный клиренс составляет 2-7 л/ч/м2. Период полувыведения зависит от возраста и пола и составляет 42-94 мин. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не кумулирует. Гемцитабин быстро метаболизируется при участии цитидиндеаминазы в клетках печени, почках, крови и других тканях. При внутриклеточном метаболизме активного вещества образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), dFdCDP и dFdCTP обладают фармакологической активностью. Эти метаболиты не определяются ни в плазме, ни в моче. Основной метаболит 2-деокси-2,2-дифлуороуридин (dFdU) не обладает фармакологической активностью и определяется в плазме и в моче. Метаболит dFdCTP обнаружен в мононуклеарных клетках периферической крови. Конечный период полувыведения составляет 0,7 - 12 часов. Внутриклеточная концентрация повышается пропорционально дозе гемцитабина 35-350 мг/м2 за 30 минут, обеспечивая равновесную концентрацию 0,4-5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови свыше 5 мкг/мл уровень dFdCTP не повышается, что свидетельствует о насыщении его внутри клеток. После введения дозы 1000 мг/м2 в течение 30 минут, концентрация исходного вещества в плазме превышают 5 мкг/мл в течение 30 минут после окончания инфузии и превышают 0,4 мкг/мл в течение следующего часа. Максимальная концентрация метаболита dFdU в плазме крови составляет от 28 до 52 мкг/мл (через 3-15 минут после 30-минутной инфузии 1000 мг/м2). Минимальная концентрация при введении препарата 1 раз в неделю от 0,07 до 1,12 мкг/мл без видимой аккумуляции. Распределение в тканях широкое. Средний клиренс 2,5 л/ч на 1 м2 (1-4 л/ч на 1 м2). Выведения 92-98% принятой дозы в течении недели, в том числе экскреция с мочой 99%, в основном в виде метаболита dFdU и 1% дозы выделяется с калом. Фармакодинамика Противоопухолевое средство. Гемцитосан обладает значительной цитотоксической активностью в отношении различных культур опухолевых клеток. Обладает фазовой специфичностью действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1 и S-фазе. Цитотоксическое действие гемцитабина in vitro зависит как от концентрации, так и от продолжительности экспозиции . Гемцитосан метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных нуклеозидов (dFdCTP). Дифосфатные нуклеозиды (dFdCDP) ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Подавление этого фермента в присутствии dFdCDP снижает концентрации деоксинуклеозидов вообще и dCTP в частности. Трифосфатные нуклеозиды (dFdCTP) активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за включение в цепь ДНК, а также могут включаться в РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к цепи присоединяется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки, известного как апоптоз.

- рак мочевого пузыря - рак молочной железы - рак яичника - немелкоклеточный рак легких - рак поджелудочной железы (при удовлетворительном общем состоянии пациента с достаточными резервами клеток костного мозга). - рак шейки матки Гемцитосан в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при местнораспространенном мелкоклеточном раке легкого, местнораспространенном рефрактерном раке яичка и раке желчевыводящих путей.

Гемцитосан вводится внутривенно-капельно в течение 30 минут. Рак мочевого пузыря (местно-распространенный, метастатический и поверхностный) Комбинированная терапия: рекомендуемая доза Гемцитосан 1000 мг/м2, путем инфузии в течение 30 минут в сочетании с цисплатином в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного курса применения препарата. Цисплатин вводят в рекомендованной дозе 70 мг/м2 на 2-й день каждого 28-дневного курса. 4-недельный курс лечения может быть повторен. Перед каждым введением противоопухолевых препаратов, у пациентов, которые плохо переносят лекарственный продукт следует оценить снижение дозы или отложить цикл лечения. Рак молочной железы (местнораспространенный или метастатический) Комбинированная терапия: в сочетании с паклитакселом. Паклитаксел вводится в 1-й день 21-дневного курса, в дозе 175мг/м2 путем внутривенной инфузии в течение 3 часов. Гемцитосан вводится после паклитаксела, путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в дозе 1250мг/м2 в 1-й и 8-й день 21-дневного курса. До применения сочетания гемцитабин + паклитаксел, у пациента должно быть абсолютное число гранулоцитов не менее 1,5 x 109/л. Рак яичника (местнораспространенный или метастатический) Монотерапия: вводится в дозе 800 - 1250мг/м2 в 1, 8 и 15 день каждого 28-дневного курса. Комбинированная терапия: в сочетании с карбоплатином. Рекомендовано введение Гемцитосан в дозе 1000мг/м2 путем внутривенной инфузии в 1-й, 8-й день каждого 21-дневного курса. В 1-й день курса после Гемцитосана вводится карбоплатин, в дозе 4мг/мл/мин. Немелкоклеточный рак легкого(местнораспространенный или метастатический) Монотерапия: рекомендуемая доза 1000 мг/м2, путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Эту дозу следует повторять еженедельно на протяжении 3-х недель, после чего сделать недельный перерыв. Затем этот 4-недельный цикл повторяют. Доза может быть снижена с учетом выраженности токсических эффектов у пациента. Комбинированная терапия: у взрослых для комбинации Гемцитосан с цисплатином исследованы 2 схемы введения препаратов. - 1-я схема: На протяжении 3-недельного цикла выполняют инфузионное введение Гемцитосана в дозе 1250 мг/м2 в течение 30 минут 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла введения препарата. В зависимости от индивидуальной переносимости лекарственного средства пациентом, эту дозу можно уменьшить в промежутке между циклами введения или в течение одного цикла. - 2-я схема: На протяжении 4-х недельного курса выполняют инфузионное введение Гемцитосан в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 минут в 1-й, 8-й и 15-й дни. Цисплатин вводят в дозе 75-100 мг/м2 один раз в 3 или 4 недели. Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или метастатический) Рекомендуемая доза 1000 мг/м2, при инфузионном введении в течение 30 минут, раз в неделю в течение 7 недель, с последующим недельным перерывом. При последующих циклах введения препарата следует выполнять еженедельные инфузии в течение 3-х недель подряд, после чего сделать недельный перерыв. Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический) Комбинированная терапия: при местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке Гемцитосан вводится в дозе 1250мг/м2 в 1 и 8 дни 21-дневного курса. Цисплатин вводится в дозе 70мг/м2 в 1 день цикла после инфузии Гемцитосан на фоне гипергидратации. При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии Гемцитосан вводится 1 раз в неделю за 1-2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125мг/м2 с последующим (сразу же после Гемцитосана) введением цисплатина в дозе 40мг/м2. Правила приготовления раствора Перед применением Гемцитосан следует растворить, а затем развести. После растворения препарат является бесцветным раствором. Препарат следует растворить непосредственно перед введением. Для приготовления раствора Гемцитосан следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов. После растворения максимальная концентрация Гемцитосан не должна превышать 38 мг/мл. Для растворения 200 мг Гемцитосан во флакон добавляют 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и для растворения 1г Гемцитосан - не менее 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. При подготовке раствора для инфузии растворитель следует добавлять медленно по стенке флакона. Флаконы встряхивают до полного растворения лиофилизированного порошка. Перед парентеральным введением необходим визуальный контроль приготовленного раствора на наличие механических примесей и изменение цвета. Можно использовать только прозрачные растворы, практически не содержащие взвешенных частиц. Мониторирование, уточнение или повышение дозы, прекращение введения препарата Перед введением каждой дозы следует определить количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов у пациента. Если необходимо, при возникновении любого изменения состава крови, дозу можно снизить или временно прекратить введение препарата. Снижение дозы Гемцитосан на 8-й и/или 15-й день в случае развития гематологической токсичности следует выполнять в соответствии с указаниями, приведенными в таблицах 1-3. Таблица 1. Подбор дозы гемцитабина на 8-й и/или 15-й день при раке мочевого пузыря, немелкоклеточном раке легкого и раке поджелудочной железы Абсолютное число гранулоцитов (x109/л) Число тромбоцитов (x 109/л) Доза > 1 и > 100 100% обычной дозы 0,5 – 1 или 50 – 100 75% обычной дозы < 0,5 или < 50 Прекратить введение препарата* Таблица 2. Подбор дозы гемцитабина на 8-й день (или 15 день) в случае лечения рака молочной железы Абсолютное число гранулоцитов (x109/л) Число тромбоцитов (x 109/л) Доза ?1,2 и > 75 100% обычной дозы 1 - < 1,2 или 50 – 75 75% обычной дозы 0,7 - <1 и ? 50 50% обычной дозы < 0,7 или < 50 Прекратить введение препарата* Таблица 3. Подбор дозы гемцитабина на 8-й день в случае лечения рака яичников Абсолютное число гранулоцитов (x109/л) Число тромбоцитов (x 109/л) Доза ? 1,5 и ? 100 100% обычной дозы 1 – <1,5 или 75 – 99 50% обычной дозы < 1 или < 75 Прекратить введение препарата* * Введение препарата можно продолжить в 1-й день следующего цикла лечения. В последующих циклах лечения дозу препаратов следует постепенно уменьшать, на один уровень дозирования (смотри: таблица 4) в случае проявления следующих симптомов гематологической токсичности: - абсолютное число нейтрофилов <0,5 x 109/л на протяжении более 5 дней; - абсолютное число нейтрофилов <0,1 x 109/л на протяжении более 3 дней; - фебрильная нейтропения, т.е. температура тела ?38°C, абсолютное число нейтрофилов <1,0 x 109/л, вызывающие необходимость госпитализации и внутривенного введения антибиотиков; - число тромбоцитов <25 x 109/л; - перенесение следующего цикла лечения на 1 неделю из-за токсических явлений. Таблица 4. Уровни доз гемцитабина и карбоплатина Уровень дозы 0 - 1 - 2 Гемцитабин 1000 мг/м2 в дни 1 и 8 800 мг/м2 в дни 1 и 8 800 мг/м2 на 1-й день Карбоплатин AUC 4,0 на 1-й день AUC 4,0 на 1-й день AUC 4,0 на 1-й день

- повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата - одновременное введение вакцины против желтой лихорадки - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет

Очень часто (?1/10) - тошнота, рвота - повышение уровня печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) и щелочной фосфатазы - лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения (3-й степени - 19,3%; 4-й степени - 6%) - слабо выраженная протеинурия, гематурия - гриппоподобные синдром, периферические отеки Часто ( ?1/100 до <1/10) - головная боль, сонливость, бессонница - снижение аппетита, стоматит, диарея, запор - нейтропеническая лихорадка - кашель, насморк - потливость, зуд, алопеция - миалгия, боль в спине - лихорадка, симптомы простуды, слабость, отек лица - повышение концентрации билирубина - кожные высыпания, часто сопровождающиеся зудом Нечасто ( ?1/1000 до <1/100) - отек легких, бронхоспазм, интерстициальный воспаление легких Редко (от ?1/10 000 до <1/1 000) - острый респираторный дистресс-синдром - снижение артериального давления - почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром - десквамация кожи, образование везикул и болезненных ран - реакция в месте инъекции - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) Очень редко (<1/10000, неизвестная частота) - инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, аритмия (преимущественно суправентрикулярная) - тромбоцитоз - острое нарушение мозгового кровообращения - ишемический колит - тяжелые кожные реакции, в том числе десквамация и образование болезненных пузырей, синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона. Воспалительные кожные реакции, клинически напоминающие инфекционный целлюлит или рожистое воспаление - клинические симптомы воспаления периферических сосудов, гангрена - анафилактоидные реакции - тяжелые гепатотоксические эффекты, в том числе печеночная недостаточность и летальный исход Побочные действия после комбинированной терапии Гемцитосан с карбоплатином: повышается частота следующих явлений 3 и 4 степени: - кровотечение - фебрильная нейтропения - инфекции без нейтропении

Лечение Гемцитосан должно проводится под контролем врача (или при консультации такого врача), имеющего значительный опыт применения цитотоксических лекарственных препаратов. Пациенты, получающие лечение гемцитабином, нуждаются в тщательном наблюдении. Должны быть в наличии возможности лабораторных исследований для наблюдения за состоянием пациента. Может возникнуть необходимость введения этого препарата пациентам, имеющих признаки лекарственной интоксикации. Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к увеличению токсичности. Перед введением каждой дозы следует определить количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов у пациента. После отмены гемцитабина может продолжиться падение числа форменных элементов периферической крови. Необходимо контролировать функцию печени и почек, а также уровни трансаминаз (АСТ/АЛТ) и креатинина сыворотки крови. В зависимости от индивидуальной переносимости, дозу препарата можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Сниженную дозу следует вводить до начала снижения токсических эффектов. Введение этого препарата одновременно с живыми ослабленными вакцинами и фенитоином в общем случае не рекомендуется. Гемцитосан нельзя вводить пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени или тяжелым нарушением функции почек. Гемцитосан следует с осторожностью применять у пациентов с умеренным нарушением функции печени и легким или умеренным нарушением функции почек, так как отсутствует достаточная информация из клинических исследований, позволяющая ясно сформулировать рекомендации по дозированию у этих групп пациентов. Применение Гемцитосан при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности. Пациентам с нарушением функции почек Гемцитосан можно вводить только с осторожностью. Введение гемцитабина следует прекратить при возникновении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также при быстром падении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением билирубина, креатинина, мочевины или ЛДГ сыворотки крови. Почечная недостаточность может быть необратимой даже при отмене препарата; в этом случае может возникнуть необходимость в гемодиализе. Введение гемцитабина было связано с реактивацией вирусного гепатита В, которая может привести к смерти. У пациентов группы риска назначению гемцитабина должно предшествовать вирусологическое обследование для определения необходимости лечения. Последовательное (с интервалом не более 4 недель) применение лучевой терапии в области поджелудочной железы и гемцитабина сопровождается риском некроза печени. Введение препарата пациентам с нарушением функции костного мозга следует начинать с осторожностью. Как и в случае применения других цитотоксических препаратов, во время планирования сочетания гемцитабина с другим химиотерапевтическим средством следует учитывать риск кумулятивного подавления костного мозга. Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в виде лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При обнаружении вызванного препаратом угнетения костного мозга следует рассмотреть целесообразность приостановления или изменения введения препарата. После отмены препарата может продолжиться падение числа форменных элементов периферической крови. У больных раком легкого или с метастазами в легких повышается риск развития побочных эффектов со стороны системы дыхания. При развитии тяжелого нарушения функции легких (отека легких, интерстициального пневмонита или легочного дистресс-синдрома взрослых) введение гемцитабина следует прекратить. Раннее назначение поддерживающей терапии может улучшить состояние больного. В случае экстравазации препарата его инфузию следует немедленно прекратить и вводить препарат в другой сосуд. После введения препарата пациент нуждается в тщательном наблюдении. В связи с риском сердечных и/или сосудистых нарушений, вызванных гемцитабином, следует соблюдать особую осторожность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Гемцитабин следует вводить с осторожностью пациентам с синдромом Рейно или склеродермией в связи с повышенным риском периферической артериальной ишемии. Риск воспалительных реакций кожи повышается у пациентов с лимфатическим отеком, а также у перенесших облучение или тромбоз глубоких вен. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции (возможность тератогенного действия). Женщинам и мужчинам, во время лечения Гемцитосан и в течение минимум 3 месяцев после терапии следует использовать надежные способы контрацепции. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Учитывая побочные действия препарата следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Особые меры предосторожности при обращении и удалении в отходы Обращение с препаратом Следует соблюдать стандартные меры предосторожности при растворении цитотоксических препаратов. Приготовление инъектируемых растворов цитотоксических препаратов должен выполнять обученный специалист, знающий применяемые препараты, в условиях, гарантирующих защиту окружающей среды и особенно защиту сотрудников, работающих с этими препаратами. Для этой цели следует выделить специальную зону. В этой зоне запрещается курить, принимать пищу или напитки. Работающий персонал должен иметь необходимые материалы для обращения с препаратом, в частности, халаты с длинными рукавами, защитные маски, головные уборы, защитные очки, стерильные одноразовые перчатки, защитное покрытие рабочей зоны и мешки для сбора отходов. Работа с цитотоксическими препаратами запрещается во время беременности. При случайном контакте с глазами препарат может вызвать сильное раздражение. В таких случаях следует немедленно и тщательно промыть глаза. При длительном раздражении обратитесь к врачу. В случае контакта препарата с кожей тщательно промойте зону контакта водой. Следует соблюдать осторожность при работе с экскрементами и рвотными массами. Утилизация отходов Все изделия, использованные в процессе приготовления и введения препарата, либо иным образом контактировавшие с гемцитабином, следует удалять в отходы в соответствии со стандартными процедурами удаления цитотоксических веществ в данной больнице и с учетом действующих законов об утилизации опасных отходов.

Лечение: Антидот гемцитабина отсутствует. Есть сообщения о введении разовых доз до 5,7 г/м2 каждые две недели путем 30-минутной внутривенной инфузии при клинически допустимой токсичности. При подозрении на передозировку следует следить за количеством форменных элементов крови пациента и при необходимости назначать соответствующее лечение.

В связи с повышением риска тромбоза при опухолях часто применяют антикоагулянты. Из-за высокой индивидуальной вариабельности параметров свертывания при заболеваниях и возможностью взаимодействия пероральных антикоагулянтов и противораковых химиотерапевтических средств было принято решение назначать пациентам пероральные антикоагулянты и повысить частоту контроля международного нормализованного отношения (МНР). Препараты, сопутствующее применение которых противопоказано: - вакцина от желтой лихорадки: риск генерализованной смертельной реакции на вакцину. Препараты, сопутствующее применение которых не рекомендуется: - живые ослабленные вакцины (кроме вакцины от желтой лихорадки): риск системных нарушений, способных вызвать смерть пациента. Этот риск повышен у пациентов с иммунитетом, сниженным по причине основного заболевания. Если существует инактивированная вакцина (полиомиелит), следует использовать ее. - фенитоин: Риск обострения судорожных припадков, вызванного снижением всасывания фенитоина из желудочно-кишечного тракта при действии цитотоксических препаратов, либо риск повышения токсичности или снижения эффективности цитотоксических препаратов в связи с повышением печеночного метаболизма при действии фенитоина. Препараты, сопутствующее применение которых следует учитывать: - циклоспорин, такролимус: усиление иммунодепрессии с риском лимфопролиферации. Сопутствующая лучевая терапия (применяемая одновременно с гемцитабином или с интервалом не более 7 дней) Токсичность такого комбинированного лечения зависит от многих факторов, в том числе от дозы Гемцитосан и частоты введения, дозы облучения, подготовки к лучевой терапии, вида и объема облученной ткани. Гемцитосан обладает радиосенсибилизирующим действием, в связи с чем, при применении данного препарата на фоне проведения лучевой терапии можно ожидать усиления лучевых реакций. Последовательная терапия (с интервалом более 7 дней) Имеющаяся информация не указывает на повышение токсичности при введении гемцитабина пациентам, ранее получивших облучение, за исключением пролонгирования эффекта лучевой терапии. В случае последовательной химиолучевой терапии Гемцитосан можно начинать вводить после разрешения острых лучевых реакций или не менее, чем через одну неделю после окончания лучевой терапии.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 0С. Хранить в недоступном для детей месте!

30 месяцев. Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту