Алвозол

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг

Противоопухолевые гормональные препараты. Антагонисты гормонов и их аналоги. Ингибиторы ферментов. Летрозол Код ATХ L02BG04

Фармакокинетика Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови /Тсmax/ составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови /Тсmax/ составляет 129 ? 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ? 18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация-время”) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14C-меченого летрозола приблизительно 82% радио-активности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола неве-лико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87 ? 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2-х недель, прошедших после введения здоровым добро-вольцам в постменопаузе 2,5 мг 14C-меченого летрозола, в моче было обнару-жено 88,2 ? 7.6% радиоактивности, а в кале – 3,8 ? 0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 ч (84,7 ? 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карби-нолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных мета-болита и 6% - на неизмененный летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5 - 2 раза превышает то значе-ние равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на осно-вании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одно-кратной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола не происходит. Фармакокинетика у отдельных групп пациенток. В исследованиях, проведен-ных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой кли-ренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печении средние величины площади под кривой “концентрация-время” (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20 - 50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. Фармакодинамика Летрозол – активное вещество препарата Алвозол является высоко специфическим ингибитором активности ароматазы. В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных ими стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при уча-стии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочеч-никах андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляю-щая 0,1, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При использовании препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддержи-валась на протяжении лечения у всех пациенток. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в су-точной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также ак-тивности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов. У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения ле-трозола в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андро-стендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постме-нопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, трийодтиронина (T3) и тироксина (T4).

- адъювантная терапия рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период, с гормоно-позитивным раком молочной железы на ранних стадиях - продолжение адъювантной терапии у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивным раком молочной железы на ранней стадии, предварительно по-лучавших стандартное адъювантное лечение тамоксифеном - распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами - терапия первой линии у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивным ра-ком молочной железы Эффективность у пациентов с гормоно – негативным раком молочной железы не была продемонстрирована.

Взрослые и пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза Алвозола со-ставляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно. При расширенной адъювантной терапии лечение Алвозолом должно продолжаться на протяжении 5 лет или пока не настанет рецидив заболевания. У пациенток с метастазами терапию Алвозолом продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Алвозола. Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. У пациенток с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекция дозы препарата не требуется. Недостаточно данных в случаях почечной недостаточности с клиренсом креа-тинина ниже 30 мл/мин или у пациентов с тяжелой печеночной недостаточно-стью.

- повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомога-тельному веществу - эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода (если отсут-ствуют показатели присутствия полной менопаузы) - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет

Очень часто - приливы крови Часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея - анорексия, увеличение аппетита, увеличение массы тела, гиперхолестерине-мия - головная боль, головокружение - миалгия, боль в костях, артралгия, артрит - повышенная утомляемость, астения, недомогание - периферические отеки Иногда - сердцебиение, тахикардия, ишемические нарушения - депрессия, волнение, нервозность, раздражительность, сонливость, бессон-ница, ухудшение памяти, нарушение вкуса, острое нарушение мозгового кровообращения, дисентезия, в том числе парестезия, гипостезия - стоматит, сухость во рту, повышение активности ферментов печени - инфекции мочевой системы, увеличение частоты мочевыделения - влагалищные кровотечения, выделения, сухость влагалища, боль в опухоле-вых очагах - лейкопения - катаракта, раздражение глаз, помутнения зрения - поверхностный и глубокий тромбофлебит - облысение, увеличение потоотделения, высыпания (в том числе эритематоз-ные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярные высыпания) - зуд, сухость кожи, крапивница - повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда - уменьшение массы тела Редко - артериальная гипертензия, легочная эмболия, артериальный тромбоз, инфаркт - цереброваскулярные нарушения - одышка Очень редко - гепатит - анафилактическая реакция, токсический эпидермальный некролиз, мультифо-рмная эритема

Нет данных о применении Алвозола у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением Алвозола таким пациенткам следует тщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью время полувы-ведения летрозола приблизительно в два раза дольше, чем у здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения врача. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Маловероятно, что применение Алвозола нарушит способность пациенток во-дить автомобиль или управлять механизмами. Однако, поскольку при лечении препаратом наблюдались общая слабость и головокружения, следует преду-преждать пациенток о том, что их физические и/или психические способности, требующиеся для вождения автомобиля или управления механизмами, могут нарушаться.

Сведений о передозировке Алвозола к настоящему времени не имеется. Симптомы: в случае передозировки возможно усиление побочных эффектов препарата. Лечение: проведение симптоматической терапии.

При одновременном назначении Алвозола с циметидином и варфарином кли-нически значимых взаимодействий не наблюдается. Клинического опыта по применению Алвозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется. In vitro, летрозол подавляет активность изоферментов 2А6 и, умеренно, 2С19, цитохрома Р450. Таким образом, следует соблюдать осторожность при сов-местном применении препаратов, метаболизм которых преимущественно за-висит от этих изоферментов, и терапевтический индекс которых является уз-ким.

Хранить при температуре не выше 25оС. Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

По рецепту