Статьи

30 октября отмечается день осведомленности о гипофосфатазии (ГФФ) – ультраорфанном заболевании, связанным с нарушением минерализации костей скелета и зубов. В основном заболевание диагностируется в детском возрасте, но симптомы часто маскируются под другие диагнозы и ГФФ остается невыявленной. Отсутствие своевременной диагностики и подходящей терапии влечет за собой инвалидизацию пациента и высокую вероятность летального прогноза. Рахимжанова Маржан Кумаровна, детский врач-эндокринолог и заведующая программой эндокринных и наследственных заболеваний в Национальном научном медицинском центре материнства и детства Корпоративного фонда «University Medical Center», рассказывает о гипофосфатазии, путях диагностики и лечения заболевания и влиянии на развитие ребенка.

- Маржан Кумаровна, что такое гипофосфатазия?

– Гипофосфатазия — это редкое наследственное метаболическое заболевание, вызванное мутациями в гене ALPL, который кодирует тканенеспецифическую щелочную фосфатазу, что приводит к дефекту минерализации костей и зубов. Биохимическим маркером является низкая активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, референсные значения которой варьируются в зависимости от пола и возраста. Фенотип заболевания вариабелен: от летального исхода с отсутствием или тяжелой гипоминерализацией скелета до изолированной стоматологической патологии у взрослых. В зависимости от возраста начала и тяжести заболевания различаются перинатальные и инфантильные тяжелые клинические формы, также ювенильные и с дебютом во взрослом периоде жизни. Неврологические проявления включают гипотонию, миопатию и витамин B6-зависимые судороги. ГФФ носит прогрессирующий характер течения с мультисистемным поражением и высоким риском ранней летальности или инвалидизации.

- Как это заболевание проявляется, есть ли предрасположенность?

– Проявление заболевания мультисистемное: на первое место выходит поражение костной ткани в виде гипоминерализации костей, деформации грудной клетки, рахитоподобных изменений скелета, частых переломов, псевдопереломов, раннего выпадения молочных и постоянных зубов. При тяжелых инфантильных формах заболевание характеризуется выраженной дыхательной недостаточностью, поражением центральной нервной системы (ЦНС) в виде судорог. Для пациентов с ГФФ характерна общая задержка в физическом развитии, низкорослость, проблемы с походкой, мышечная слабость. Вероятно, вовлечение в патологический процесс почек в виде нефрокальциноза с дальнейшим риском развития почечной недостаточности.

Наследование может происходить аутосомно-рецессивным путем (тяжелые формы) или аутосомно-доминантным (легкие формы). Поэтому если в семье есть мутация в гене ALPL, то есть риск рождения ребенка с данным заболеванием. В зависимости от пути наследования при аутосомно-доминантном пути (наследуются мягкие формы заболевания) в 50% случаев родится ребенок с ГФФ, при аутосомно-рецессивном пути (наследуются тяжелые формы заболевания) в 25% ожидается риск рождения ребенка с ГФФ. В связи с этим важно знать семейный анамнез: при наличии мутаций в гене ALPL в семье и при близкородственных браках риск рождения ребенка с данной патологией повышается.  

- ГФФ имеет множество симптомов и его часто путают с другими заболеваниями. Как заподозрить ГФФ?

– Так как заболевание носит мультисистемный характер течения, с вовлечением в патологический процесс костной, мышечной, дыхательной и центральной нервной систем, клинические проявления ГФФ вариабельны и могут напоминать многие другие часто встречающиеся заболевания с похожей симптоматикой. Однако, необходимо помнить, что основным лабораторным критерием постановки диагноза ГФФ является – низкая активность ЩФ. При других заболеваниях активность ЩФ будет в пределах нормы или повышена.

- Существуют ли проблемы в диагностике этого заболевания со стороны специалистов – насколько часто врачи боятся ставить этот диагноз или вовсе не знают про него?

-  Да, проблема диагностики существует, так как заболевание редкое. Частота встречаемости по данным зарубежных исследований варьируется от 1:100 000 до 1:500 000. Редкость данной патологии, схожесть клинических проявлений с другими часто встречающимися заболеваниями (рахит, несовершенный остеогенез, фосфат-диабет) и недостаточная осведомленность медицинского сообщества о данной патологии усложняет возможность заподозрить это заболевание. Учитывая вышеуказанное, пациенты с ГФФ долгое время могут быть не верифицированы, получать терапию и наблюдаться под маской других заболеваний.

- Могут ли педиатры заподозрить ГФФ? Возможна ли диагностика в неонатальном периоде?

- Да, педиатры могут заподозрить ГФФ. Первым и основным клиническим проявлением ГФФ будут рахитоподобные деформации костей, низкая минерализация костной ткани. ГФФ можно заподозрить при раннем выпадении молочных зубов. Выпадение зубов с неповреждённым корнем характерно только для ГФФ. В неонатальном периоде заболевание носит тяжелый и прогрессирующий характер течения, с высокой степенью летальности до возраста 1 года. Клиническими проявлениями, характерными для данной формы ГФФ, является дыхательная недостаточность тяжелой степени за счет деформации грудной клетки и гипоплазии легких - детей часто приходится переводить на ИВЛ в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ). Со стороны ЦНС это судороги, не поддающиеся терапии обычными противосудорожными препаратами, также могут отмечаться отсутствие или плохая прибавка в весе и слабость сосательного рефлекса.

- Заболевание не всегда удается выявить при генетическом тестировании. Как убедиться, что диагноз поставлен правильно?

– Необходимо учитывать симптомокомплекс клинических проявлений, характерных для ГФФ: костные деформации, задержка в физическом развитии, низкий рост, частые переломы, раннее выпадение молочных и постоянных зубов, мышечная гипотония, отложение солей кальция в паренхиме почек, суставов, дыхательные нарушения, плохая прибавка в весе. Данные симптомы в сочетании с постоянно стойко низкой активностью ЩФ согласно возрасту и полу являются главными диагностическими признаками заболевания.

- Насколько опасно заболевание для младенцев? Как часто они умирают от ГФФ?

– В зависимости от возраста манифестации существует несколько типов ГФФ - наиболее тяжелые формы это перинатальная и инфантильная. К сожалению, при данных типах заболевания летальность очень высокая. При перинатальной форме 100%, тогда как при инфантильной форме только 27% детей доживают до 5-летнего возраста. Поэтому чем раньше начинаются клинические проявления ГФФ, тем тяжелее протекает заболевание и выше риск ранней летальности.

- Как заболевание влияет на развитие ребенка? Какие могут быть последствия при несвоевременно поставленном диагнозе?

– Учитывая, то что ЩФ участвует в минерализации и формировании здоровой костной ткани у детей, ее недостаточность приводит к гипоминерализации костей, что в свою очередь ведет к рахитоподобным искривлениям, задержке в росте, нарушению походки, высокому риску частых переломов и плохозаживающих переломов. Прогрессируя, все это приведет к ранней инвалидизации и невозможности самостоятельно передвигаться и при тяжелых формах заболевания - к ранней смертности.

- Возможно ли вылечить заболевание? Есть ли в стране трудности с доступностью лечения такого редкого заболевания?

На сегодняшний день разработана ферментозаместительная терапия рекомбинантной формой ЩФ для лечения ГФФ и предотвращения прогрессирования заболевания. Влияя на первопричину ГФФ, устраняя дефицит активности ЩФ, лечение снижает уровень накопления субстратов и способствует восстановлению минерализации костной ткани. Результаты проведенных рандомизированных мультицентровых клинических исследований данной терапии продемонстрировали хорошие показатели в виде улучшения минерализации костной ткани, положительной динамики в физическом развитии (прибавка в весе и росте) и удлинения продолжительности жизни.

- Могут ли родители таких детей обращаться за помощью в фонд «Қазақстан халқына», учитывая, что ГФФ считается орфанным заболеванием?

- Целью фонда стоит повышение доступности дорогостоящих медуслуг и лекарств для больных орфанными заболеваниями, многие пациенты уже получили помощь в лечении, сопровождающимся крайне высокими затратами. На сегодняшний день ГФФ не входит в перечень орфанных заболеваний РК, однако родители детей с диагностированным ГФФ могут обращаться за адресной помощью в данный фонд для дальнейшего рассмотрения.

Благодарим за подробное интервью!

Понравилась новость? Расскажи друзьям на