Статьи

Данные о безопасности и эффективности многих лекарств, применяемых у детей, на удивление скудны. В результате детям иногда дают неэффективные лекарства или лекарства с неизвестными вредными побочными эффектами. Необходимы более качественные и актуальные клинические исследования на детях, чтобы расширить наши знания о влиянии лекарств и предотвратить отсрочку или неиспользование полезных методов лечения.

Клинические исследования в педиатрии всегда были трудным процессом по многим причинам: этические особенности, небольшой размер популяции, приводящий к проблемам с набором участников, опасность необратимого повреждения развивающихся организмов, а также физиологические изменения на протяжении развития детей, вызывающие различное влияние на фармакологический ответ. Столкнувшись с такими трудностями, врачи задумались над вопросом, как эффективно лечить детей препаратами, предназначенными для взрослых.

В 1963 году совокупность множества факторов заставила Гарри Ширки назвать детей «терапевтическими сиротами» из-за большого отсутствия информации о педиатрических препаратах. Гарри С. Ширки, фармацевт, доктор медицины, был известным педиатром и детским фармакологом. Родился в 1916 году в Цинциннати, штат Огайо. Получил степень бакалавра наук. Получил степень доктора фармацевтики в Университете Цинциннати в 1939 году и степень доктора медицины в Медицинской школе Университета Цинциннати. Известен цитатой: «По странной и прискорбной иронии судьбы младенцы и дети становятся сиротами из-за терапевтических или фармацевтических препаратов». Определение о «Терапевтических сиротах» впервые прозвучало на конференции профессиональных и научных обществ, Чикаго, 27-28 июня 1963 г. (спонсируется Комиссией по безопасности лекарственных средств, Чикаго, Иллинойс).

История разработки терапевтических лекарств

Первым задокументированным случаем в педиатрической медицине была вакцинация Эдвардом Дженнером 8-летнего мальчика от оспы в 1796 году, однако основные законы в Соединенных Штатах, касающиеся регулирования лекарств, по-настоящему начали действовать только сто лет спустя, начиная с Закона 1906 года о чистых пищевых продуктах и лекарствах. Закон 1906 года был принят для предотвращения попадания на рынок «фальсифицированных» и «неправильных» лекарств, особенно тех, которые содержат алкоголь, кокаин и другие известные опасные вещества. Серьезных законодательных действий не предпринималось еще три десятилетия, пока трагедия «Эликсир сульфаниламида» в 1937 году не привела к принятию Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике (FD&C) 1938 года. Сульфаниламид был растворен в диэтиленгликоле, компоненте антифриза, который, как известно, токсичен для почки, чтобы получить вкусный сироп. Полученный продукт, «Эликсир сульфаниламида», продавался по всей стране и привел к смерти 107 пациентов, в основном детей, что вызвало возмущение и ускорило принятие Закона о FD&C. Закон о пищевых, лекарственных и косметических средствах требовал, чтобы лекарства были проверены на безопасность перед выходом на рынок, и наделял FDA полномочиями контролировать соблюдение этого закона. Двадцать пять лет спустя катастрофа снова обрушилась на детей, поскольку талидомид, провозглашенный «чудодейственным лекарством от бессонницы, кашля, простуды и утренней тошноты», вызвал у женщин, принимавших это лекарство, серьезный врожденный дефект, фокомелию. В результате десятки тысяч детей родились с врожденными дефектами, напрямую связанными с талидомидом, а именно начиная с 1959 года, в ФРГ родилось примерно 2000-3000 детей - жертв талидомида. Всего, по различным оценкам, в результате применения талидомида приблизительно 40 000 человек получили периферический неврит, от 8000 до 12 000 новорождённых родились с физическими уродствами, из них лишь около 5000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь. Одним из таких детей был знаменитый немецкий певец Томас Квастхофф.

По счастливому стечению обстоятельств, в то время талидомид так и не получил одобрения FDA в США. Возмущение после паники по поводу талидомида напрямую привело к принятию в 1962 году поправок Кефовера-Харриса, требующих от компаний доказывать безопасность и эффективность своей продукции с помощью «адекватных и хорошо контролируемых исследований» и установления информированного согласия на испытания лекарств. Небольшое количество новых препаратов потенциально можно было использовать у детей, однако многие компании предпочли избегать клинических исследований в педиатрической популяции, добавляя на этикетках пометку «сироты», не предназначенную для использования у детей.

Чем обусловлено отсутствие интереса у фармацевтической промышленности!?

• Фармацевтическая промышленность финансирует большую долю исследований у взрослых (65%), чем у детей.

• Промышленность может неохотно проводить испытания на детях из-за снижения коммерческого интереса, увеличения стоимости и большего риска ответственности.

• Более строгий нормативный надзор за педиатрическими исследованиями, который включает в себя рекомендации предоставлять лекарства участникам после испытаний, если есть доказанная терапевтическая польза, может еще больше отпугнуть промышленность от проведения исследований на детях. Поэтому финансирование педиатрических исследований часто осуществляется некоммерческими организациями, которые имеют ограниченное финансирование.

Несколько источников подтвердили терапевтическую модель сирот. Согласно «Новой информации о терапевтических сиротах», написанной Джоном Уилсоном в 1999 году, 78% (2000 лекарств из Справочника врачей 1973 года) не имели педиатрической маркировки или достаточной информации о применении для детей. Двадцать лет спустя 81% лекарств, перечисленных в PDR 1991 года, имели оговорки об отказе от ответственности или возрастные ограничения, что указывает на давний характер проблемы.

Отсутствие педиатрической маркировки также отразилось на одобрении новых молекулярных соединений (НМЕ): 80% НМЕ в 1984–1989 гг., 79% НМЕ в 1992 г. и 71% НМЕ в 1991–1994 гг. не имели педиатрических препаратов.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения 2010 года - более чем для 75% детских заболеваний не существуют специальных детских лекарств. Из количества лекарств, зарегистрированных EMA в 2007 году - 2953 лекарств для взрослых, всего 21 лекарственный препарат для детей.

Международные инициативы по педиатрическим исследованиям

• Два региона – США (США) и Европейский Союз (ЕС) – а также Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выступили с сильными педиатрическими инициативами по улучшению здоровья детей посредством улучшения доступа к более качественным педиатрическим лекарствам. Опыт инициативы США показывает, что можно стимулировать разработку и изучение педиатрических лекарств и предоставить важную новую информацию для улучшения педиатрической терапии.

• В Канаде, Японии, Австралии и других развитых странах конкретные инициативы в области педиатрических лекарственных средств были менее масштабными и слабыми, а результаты были скромными.

 • Европейская академия пациентов по терапевтическим инновациям (EUPATI) — это государственно-частное партнерство с участием многих заинтересованных сторон, первоначально созданное в рамках проекта IMI-EUPATI (2012–2017 гг.) и организованное Европейским форумом пациентов (EPF) с 2017 по 2020 год.

• Европейская инициатива в области лекарственных форм для детей (EuPFI) была основана в 2007 г. группой представителей фармацевтической отрасли, больниц и ученых - сторон, заинтересованных в исследованиях, направленных на создание более эффективных медицинских препаратов для детей.

Основная цель международных инициатив

Решение научных, нормативно-правовых и технологических вопросов, связанных с разработкой лекарственных форм для детей, путем:

• Установления сложностей, возникающих при разработке лекарственных форм для детей;

• Повышения осведомленности и улучшения медицинских препаратов и их дозировки для детей; • Определение возможных пробелов в данных по разработке лекарственных форм для детей;

• Поддержки рассмотрения на раннем этапе возможности фармацевтической разработки педиатрических медицинских препаратов;

• Упрощения доступа к информации о лекарственных формах для детей;

Оптимизации дизайна педиатрических клинических испытаний

 В марте 2012 г. Консультативная группа по фармации и клинической фармакологии Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) провела совещание по вопросу путей улучшения дизайна педиатрических клинических исследований и дозировки. Группа рекомендовала использование моделирования и имитации для прогнозирования развития педиатрического клинического исследования при назначении определенной дозы медицинского препарата.

Кроме того, на данном совещании большинство членов группы (12 из 13 докторов) пришли к соглашению о том, что дозировку для подростков (>12 лет) можно рассчитывать на основании информации для взрослых пациентов без обязательного проведения специального фармакокинетического исследования. Однако некоторые члены группы рекомендовали пересматривать этот подход при использовании конкретного лекарства.

Результаты

 • США инициировали законодательные изменения в 1997 году с целью стимулирования количества проводимых исследований на детях для улучшения доказательной базы по лекарствам для детей, за ними последовал ЕС в 2007 году.

• Оба постановления содержат обязательные требования со стимулом в виде продления срока действия патентной защиты на 6 месяцев, чтобы стимулировать фармацевтическую промышленность проведению педиатрических исследований.

• Эти стимулы привели к увеличению количества педиатрических исследований. К марту 2008 г. в исследованиях было задействовано более 49 000 детей, а FDA предоставило эксклюзивность на 150 лекарств и удовлетворило запросы на 842 исследования, которые в основном касались новых показаний к существующим лекарствам.

 • «Новая информационная база данных педиатрической маркировки» FDA предоставляет информацию о новых педиатрических исследованиях, в результате которых были получены новые или расширенные данные о безопасности у детей.

В Европе последний доступный документ, обобщающий основные результаты Регламента по педиатрии, был выпущен ЕС и охватывает период 2007-2012 гг. В нем представлена актуальная информация о Paediatric Investigation Plans (PIPs) и педиатрических исследованиях, одобренных в Европе. В нем говорится, что к концу 2012 года European Medicines Agency (EMA) согласовало 600 PIPs (представлено более 1000). Из них 453 касались лекарств, которые еще не были разрешены в ЕC, а остальные относятся к новым показаниям к использованию запатентованных продуктов. Эти планы охватывают широкий спектр диапазон терапевтических областей, и для всех педиатрических возрастов, включая новорожденных.

Финансируемые исследования педиатрических препаратов в ЕС и США

Как в ЕС, так и в США финансирование направляется на поддержку разработки педиатрических препаратов. Инициативы в этом направлении оправданы со многих точек зрения. Прежде всего, было одобрено небольшое количество исследований, специально изучавших младшие возрастные группы (новорожденные, младенцы и дети ясельного возраста). Было продемонстрировано, что с 1998 по 2010 год только 23 (6 процентов) из 365 изменений в маркировке после представления новых педиатрических исследований включали добавление информации из исследований с новорожденными. Наиболее часто изучаемые показания не обязательно отражают наибольшие педиатрические терапевтические потребности, но тесно связаны с распространением этих препаратов на рынке для взрослых, а не с применением лекарств детьми. Лекарственные препараты, не зарегистрированные по прямому назначению, изучены слабо. Ни финансовая выгода для фармацевтических компаний в США, ни новые законодательные инициативы, специально созданный в ЕС, не оказались привлекательными для коммерческих спонсоров.

Понравилась новость? Расскажи друзьям на