Добро пожаловать!
x

Авторизация

Отправить

Введите E-mail и Вам на почту будет выслан новый пароль!

x

Регистрация

Зарегистрироваться
x

Первый раз на Pharmnews.kz?

Войдите, чтобы читать, писать статьи и обсуждать всё, что происходит в мире. А также, чтобы настроить ленту исключительно под себя.

Зарегистрироваться
x

Вы являетесь работником в области медицины и фармации?

Да Нет
15 ноября 2018. четверг, 07:40
Информационно-аналитическая газета

Статьи

299 0

Ф.Т. Агеев – д.м.н, профессор, руководитель научно-диспансерного отдела НИИ кардиологии им. Мясникова А.Л. ФГУ РКНПК Росздрава,
член «Общества специалистов по сердечной недостаточности» (ОССН)

Одним из основных направлений деятельности кардиологов и терапевтов является первичная и вторичная профилактика осложнений атеросклероза, прежде всего ишемической болезни сердца. Основополагающим аспектом этой профилактики в последние десятилетия стала борьба с гиперлипидемией. Значимые результаты в этом направлении достигнуты с помощью статинов, из указанной группы препаратов наиболее широко применяется аторвастатин. В статье рассмотрены основные клинические исследования, результаты которых обусловили такую популярность препарата. В последнее время доказательная база аторвастатина расширилась, приведены результаты недавних работ.

Роль статинов в профилактике тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний сложно переоценить. Модификация с их помощью липидного профиля стала основной стратегией не только во вторичной профилактике при уже имеющихся клинических проявлениях атеросклероза, но и в первичной профилактике у пациентов с высоким риском. Положительное влияние вторичной профилактики статинами на прогноз больных отмечено во множестве рандомизированных контролируемых исследований, в основном включавших пациентов с различными проявлениями ишемической болезни сердца (ИБС). Накапливается все больше данных о пользе статинов в первичной профилактике (при гиперидислипидемии, сахарном диабете, артериальной гипертонии, микроальбуминурии), которая способна не только снизить вероятность сердечно-сосудистых осложнений (ССО), но и улучшить качество жизни больных и, что чрезвычайно важно, оправданна экономически. Возможно, показания к первичной профилактике будут распространены и на пациентов с более низким риском развития ССО (<1% в год).
Широкое применение этих препаратов стало возможным не только из-за их высокой липидснижающей активности, но и благодаря появлению новых, существенно более безопасных представителей этой группы. Одним из наиболее часто применяемых статинов в мире является аторвастатин. В опубликованном Кокрановском обзоре, посвященном в основном изучению аторвастатина, по данным 296 исследований, включавших 38 817 пациентов, была в очередной раз подтверждена высокая эффективность препарата в обычно применяемых дозах в отношении снижения уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Были выявлены интересные детали: эффективность аторвастатина оказалась несколько более высокой у женщин, а также у пациентов с несемейными (значительно более часто встречающимися) формами гиперхолестеринемии. При этом в рассмотренных исследованиях частота отмены препарата из-за побочных эффектов не отличалась от таковой в группах плацебо. Таким образом, обзор не изменил позиции аторвастатина, но существенно усилил его доказательную базу.
Высокая гиполипидемическая активность аторвастатина обусловила его мощные клинические и прогностические эффекты, доказанные в приведенных ниже исследованиях.

Первичная профилактика
В исследовании ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm) у пациентов с артериальной гипертонией и факторами риска ИБС при применении аторвастатина в дозе 10 мг относительный риск развития ИБС, включая фатальные коронарные события, снижался на 36% (p = 0,0005) в сравнении с плацебо. Выраженное влияние на прогноз привело к досрочному прекращению исследования (средний срок наблюдения составил 3,3 года). Наблюдение за пациентами, включенными в исследование, в открытом режиме на протяжении еще 2 лет полностью подтвердило полученные данные. К сожалению, в условиях реальной клинической практики, из-за недостаточной приверженности к лечению, такие пациенты получают примерно половину прогностических преимуществ, которые предоставляет гипотензивная и гиполипидемическая терапия. Приближение реальных условий к условиям клинических исследований позволило бы не только улучшить этот показатель, но и существенно сократить расходы на здравоохранение.

Острый коронарный синдром
В группе пациентов с наиболее высоким риском ССО – с острым коронарным синдромом (ОКС) изучение аторвастатина началось с плацебоконтролируемого исследования MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). В него было включено 3086 больных с нестабильной стенокардией или не-Q-образующим инфарк том миокарда (ИМ). Раннее (в первые 24–96 ч) назначение аторвастатина в дозе 80 мг/сут за 16 нед наблюдения позволило достоверно снизить частоту повторных, в том числе требующих госпитализации, ишемических событий, хотя влияния на смертность и другие компоненты конечной точки выявить не удалось. Позднее при более длительном наблюдении за пациентами, госпитализированными с ОКС (n = 4162), в рамках исследования PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 22), преимущества раннего и активного применения аторвастатина были доказаны. Средний срок наблюдения составил 24 мес. В первые 10 дней после развития ОКС больные были рандомизированы в группы приема атор­вастатина 80 мг/сут (интенсивная терапия) или правастатина 40 мг/сут (стандартная терапия). Несмотря на то, что дизайн исследования исходно был разработан с целью доказательства не меньшей эффективности правастатина по сравнению с аторвастатином, события комбинированной первичной конечной точки (смерть, ИМ, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, реваскуляризация спустя 1 мес. после включения в исследование или инсульт) статистически значимо реже регистрировались в группе интенсивной терапии (22,4% против 26,3% в группе стандартной терапии).
За 2 года наблюдения уровень ЛПНП снизился до 95 мг/дл (2,46 ммоль/л) в группе правастатина и до 62 мг/дл (1,60 ммоль/л) в группе аторвастатина (p < 0,001), что обу­словило достоверное уменьшение отношения рисков на 16% в пользу последнего. Тенденция к появлению прогностических преимуществ агрессивной терапии аторвастатином зафиксирована уже к 15-му дню наблюдения, статистической значимости эти преимущества достигали к 30-му дню лечения. К этому моменту нельзя было говорить о значимом влиянии снижения уровня холестерина ЛПНП на прогрессирование заболевания. При этом, по данным исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), при стабильном течении ИБС прогностические преимущества использования статинов появлялись только через 1 год лечения, а хирургическое лечение гиперлипидемии с помощью наложения подвздошного кишечного анастомоза хотя и приводило к быстрому и выраженному снижению уровня ЛПНП, но не снижало частоты ССО в раннем периоде. Результаты исследования PROVE IT-TIMI 22 позволили совершенно иначе взглянуть на сам принцип коррекции гиполипидемии как метода профилактики ССО и заставили начать более тщательное изучение так называемых “плейотропных” (т.е. не связанных с влиянием на показатели липидного спектра) эффектов статинов, о существовании которых говорили с конца 1990-х годов.
Одна из гипотез объясняет раннее влия­ние интенсивной терапии аторвастатином на прогноз до значимого изменения уровня ЛПНП его противовоспалительным эффектом. Это иллюстрируется тем фактом, что уровень С-реактивного белка достоверно различался в двух группах исследования PROVE IT-TIMI 22 уже к 30-му дню наблюдения (1,6 мг/л в группе аторвастатина и 2,3 мг/л в группе правастатина; p < 0,001).

Стабильная ИБС
Одним из первых длительных исследований аторвастатина у пациентов со стабильной ИБС стало GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation). Больные ИБС (n = 1600) были рандомизированы в группы приема аторвастатина в дозах, обеспечивающих целевой уровень ЛПНП (<100 мг/дл или 2,6 ммоль/л, 10–80 мг/сут), или стандартного лечения (только 14% пациентов получали гиполипидемические препараты, а целевой уровень ЛПНП был достигнут только у 3%). За 3 года наблюдения в группе аторвастатина средняя доза составила 24 мг/сут, целевые значения ЛПНП были достигнуты у 95% больных. Это привело к достоверному снижению общей и коронарной смертности, частоты коронарных осложнений и инсульта независимо от пола, возраста, наличия сахарного диабета, артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, предшествующей процедуры реваскуляризации. Лечение переносилось хорошо, частота отмены аторвастатина из-за побочных эффектов составила всего 0,75%. Часть пациентов из этой популяции не получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), что позволило провести сопоставление их профилактических эффектов с аторвастатином. Наиболее выраженные преимущества были отмечены у пациентов, принимавших обе группы лекарств, а в группе, принимавшей только аторвастатин, риск ССО оказался ниже, чем у пациентов, принимавших только ИАПФ.
В исследовании ALLIANCE (Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) сравнивались две стратегии лечения больных ИБС с гиперлипидемией: стандартная, полностью определявшаяся лечащим врачом, соответствующая реальной клинической практике (которая могла включать и статины, в том числе аторвастатин), и агрессивная, при которой больным назначали аторвастатин в дозе, обеспечивавшей достижение целевых уровней ЛПНП <80 мг/дл (2,1 ммоль/л), с шагом титрования препарата 4 нед. и максимальной дозой 80 мг. Достоверно более низкая частота ССО в группе агрессивной терапии обеспечивалась в основном за счет снижения частоты нефатального ИМ (4,3% против 7,7% в группе стандартной терапии; p = 0,0002, относительное снижение риска 42%). Расчеты показывают, что абсолютное снижение риска при такой активной тактике составило 4%, т.е. на каждые 25 пролеченных больных было предотвращено одно ССО. За период наблюдения (51,5 мес) у подавляющего большинства больных в группе агрессивной терапии были достигнуты целевые значения ЛПНП (у 72,4% против 40% в группе стандартной терапии; p < 0,001), причем значительной части пациентов для этого не потребовались максимальные дозы аторвастатина (медиана дозы составила 40,5 мг/сут, только 45% больных получали аторвастатин в дозе 80 мг/сут). Лечение хорошо переносилось, частота 3-кратного превышения нормального уровня трансаминаз составила 0,7% в группе агрессивной терапии и 1,3% в группе стандартной терапии. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что профилактика ССО с помощью статинов в условиях реального здравоохранения должна быть значительно более активной, а выполнение рекомендаций вполне реально.
Представляют интерес расчеты фармакоэффективности применения аторвастатина, выполненные на материале исследования ALLIANCE. Более активная тактика позволяет дополнительно предотвратить одно ССО при лечении 11 больных за 7 лет или 19 больных за 3 года, и хотя такое лечение увеличивает абсолютные затраты, они с лихвой компенсируются снижением расходов на лечение предотвращенного ССО. При этом использование аторвастатина позволяет таким образом экономить до 10 344 долл. США за 7 лет по сравнению с препаратами – генериками. Предположение о том, что более выраженное влияние статинов на прогноз может быть реализовано при более активном снижении уровня холестерина и ЛПНП и, соответственно, использовании более высоких доз препаратов, также было доказано в серии клинических исследований. В исследовании TNT (Treating to New Targets) было выявлено, что у больных со стабильным течением ИБС (n = 10 001) снижение уровня ЛПНП менее 100 мг/дл или 2,6 ммоль/л улучшает прогноз. Такой жесткий контроль показателей липидного спектра достигался с помощью аторвастатина 80 мг/сут, в группе контроля аторвастатин использовали в дозе 10 мг/сут. За период наблюдения (медиа на 4,9 года) абсолютный риск событий комбинированной первичной конечной точки (смерть от ИБС, нефатальный ИМ, успешная реанимация после остановки сердца, фатальный и нефатальный инсульт) был достоверно на 2,2% ниже в группе более агрессивной терапии (относительное снижение риска 22%). Общая смертность в группах была одинаковой. Повышение уровня транс­аминаз ожидаемо более часто наблюдалось при использовании высоких доз аторвастатина, но в абсолютных цифрах составило всего 1,2% против 0,2% в группе аторвастатина 10 мг/сут. Положительное влияние высоких доз аторвастатина на прогноз сохранялось и при выделении категории больных, страдавших помимо ИБС устойчивой к лечению артериальной гипертонией: несмотря на наличие у этих пациентов мощнейшего независимого фактора риска ССО, изменение параметров липидного спектра позволяло снизить их частоту. Иначе говоря, именно для таких больных наиболее актуальным является снижение сердечно-сосудистого риска всеми доступными способами.

Постинфарктный кардиосклероз
В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) сравнивали две стратегии профилактики ССО у больных с ИБС, перенесших ИМ, – высокие дозы аторвастатина (80 мг/сут) или обычные дозы симвастатина (20 мг/сут). Несмотря на равнозначность этих подходов в отношении снижения сердечно-сосудистой и общей смертности, удалось выявить преимущества более активного снижения уровня ЛПНП в профилактике нефатального ИМ и других ССО, служивших вторичными конечными точками исследования. И хотя более агрессивное лечение сопровождалось большей частотой его отмены из-за нетяжелых побочных эффектов, вероятность развития миопатии и рабдомиолиза была одинаково низкой в обеих группах. В ретроспективном анализе данных этого исследования было установлено, что у пациентов, принимавших аторвастатин, реже отмечались проявления атеросклероза периферических артерий. При этом агрессивная тактика лечения приводила к достоверному снижению частоты ССО, коронарных событий и необходимости в реваскуляризации у больных, имевших проявления периферического атеросклероза исходно, несмотря на более высокий риск в этой подгруппе. Тактика гиполипидемической терапии должна, повидимому, быть более активной и у пациентов, у которых последовательно развиваются многочисленные ССО. В одной из работ, также основанной на данных исследования IDEAL, расчеты показали, что в группе, принимавшей аторвастатин 80 мг/сут, относительное снижение риска ССО составило 17% для первого события (p < 0,0001), 24% – для второго (p < 0,0001), 19% – для треть его (p = 0,035), 24% – для четвертого (p = 0,058) и 28% – для пятого (p = 0,117). Другими словами, после первой неудачи актуальность интенсивного применения аторвастатина только возрастала. При длительном наблюдении (5 лет) за 999 пациентами, включенными в исследование, было зафиксировано достоверное снижение частоты событий комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, госпитализация с нестабильной стенокардией, реваскуляризация и инсульт), такое же, как в исследовании PROVE IT-TIMI 22, в группе аторвастатина 80 мг при хорошей переносимости лечения. На сегодняшний день преимущества лечения больных ИБС высокими дозами аторвастатина очевидны, аргументы отдельных исследований подтверждаются данными метаанализа. Следует отметить, что 3 из 4 исследований, объединенных этой работой, касались изучения аторвастатина.  

Применение аторвастатина при проведении чрескожного коронарного вмешательства
В плацебоконтролируемых исследованиях ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial. Damage during Angioplasty) и ARMYDA-3 наблюдалось существенное снижение частоты ИМ, повреждения миокарда в периоперационном периоде и фибрилляции предсердий (ФП) у больных стабильной ИБС, ранее не принимавших статины, после 7-дневного курса аторвастатина 40 мг/сут перед проведением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Эти данные подтвердили результаты проведенного ранее исследования NAPLES II (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events), в котором аторвастатин использовали в виде разовой дозы 80 мг перед проведением ЧКВ. Возможность кардиопротекции с помощью аторвастатина была продемонстрирована и у более тяжелых пациентов, подвергаемых ЧКВ при ОКС. В исследовании ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty–Acute Coronary Syndromes) применение высоких доз атор­вастатина за 12 ч до процедуры у больных, ранее не принимавших статины, способствовало снижению вероятности развития ССО в течение 30 дней наблюдения. Больные, постоянно принимающие статины, при проведении процедуры реваскуляризации также получают дополнительные прогностические преимущества при “перезагрузке” терапии – назначении 80 мг атор­вастатина за 12 ч перед вмешательством с дальнейшим продолжением его приема в дозе 40 мг/сут. Доказательства этому получены в плацебоконтролируемом исследовании ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty), в которое было включено 383 больных со стабильной стенокардией (53%) и ОКС без подъема сегмента ST (47%). Все больные исходно получали длительную терапию статинами, 55% – аторвастатином. Зарегистрированное достоверное снижение частоты смерти, ИМ или незапланированной реваскуляризации за 30 дней наблюдения поддерживает целесообразность применения такой стратегии в рутинной практике. Прогностические преимущества, регистрируемые при таком коротком сроке наблюдения, безусловно, не могут быть объяснены только стабилизирующим воздействием аторвастатина на атеросклеротическую бляшку. Их связывают с плейотропными эффектами препарата – противовоспалительным или антиоксидантным действием, влиянием на интерлейкины и эндотелин. Плейотропные эффекты статинов изучали в группах пациентов с широким спектром сердечно-сосудистой патологии: при аортальном стенозе, хронической сердечной недостаточности, в профилактике контрастиндуцированной нефропатии при ЧКВ, а также при повышенном уровне С-реактивного белка. Таким образом, атор­вастатин является высокоэффективным и безопасным препаратом, позволяющим существенно улучшить показатели липидного обмена с целью изменения прогноза у пациентов с широким спектром сердечно-сосудистой патологии. Однако для достижения максимальных результатов необходимо применение аторвастатина в адекватных дозах. Хотя наибольшая доказательная база имеется в отношении 80 мг/сут аторвастатина, у пациентов с очень высоким риском – с ИБС и перенесших ОКС – применение аторвастатина в дозе 40 мг можно считать эффективным и оправданным. Это согласуется и с данными клинических исследований (GREACE, ALLIANCE, ARMYDA-ACS), и с мнением экспертов. В последних американских (American College of Cardiology/American Heart Association, 2013) и британских (National Institute for Health and Care Excellence, 2014) рекомендациях по коррекции липидного профиля аторвастатин в дозе 40–80 мг относится к высокоинтенсивной терапии. Популярность этого препарата у врачей и пациентов обоснована и экономически.

Понравилась новость? Расскажи друзьям на
20 августа 2018
Ф.Т. Агеев
перейти

Комментарии

(0) Скрыть все комментарии
Комментировать
Комментировать могут только зарегистрированные пользователи

Анонсы