Добро пожаловать!
x

Авторизация

Отправить

Введите E-mail и Вам на почту будет выслан новый пароль!

x

Регистрация

Зарегистрироваться
x

Первый раз на Pharmnews.kz?

Войдите, чтобы читать, писать статьи и обсуждать всё, что происходит в мире. А также, чтобы настроить ленту исключительно под себя.

Зарегистрироваться
x

Вы являетесь работником в области медицины и фармации?

Да Нет
11 декабря 2018. вторник, 04:54
Информационно-аналитическая газета

Статьи

264 0

А.Ф. Попов, А.И. Симакова, К.А. Дмитриенко, Тихоокеанский государственный медицинский университет,

М.Ю. Щелканов, Дальневосточный федеральный университет, Владивосток, Биолого-почвенный институт Дальневосточного отделения, Владивосток

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), несмотря на массовую вакцинацию против гриппа в развитых странах, только тяжелыми формами гриппа в мире ежегодно заболевают 3-5 млн человек. Заболеваемость гриппом и другими ОРВИ в РФ оценочно составляет 20-40 млн человек в год, из них 40-60% - дети. Гриппозная инфекция играет важную роль в обострении хронических заболеваний и развитии осложнений, нередко являющихся причиной смерти больных: показано, что наличие хронических сердечно-сосудистых или легочных заболеваний повышает риск летального исхода при гриппе в десятки раз.

Этиотропные препараты являются основой противовирусной химиотерапии. Однако их широкое внедрение в клиническую практику чревато постепенной селекцией резистентных вирусных штаммов. Поэтому, какие бы эффективные химиотерапевтические схемы ни были доступны в настоящее время, необходимо проводить постоянные исследования по поиску новых и оптимизации использования существующих химиопрепаратов. По мнению некоторых специалистов, одним из возможных способов преодоления резистентности является комбинированное применение противовирусных препаратов с различными механизмами действия. Настоящее исследование посвящено сравнительной оценке терапевтической эффективности Осельтамивира (Тамифлю®) и Умифеновира (Арбидола®) при монотерапии и в комбинации с Кагоцелом®.

Материалы и методы

Пациенты. Включенные в исследование пациенты, находились на лечении в Краевой клинической больнице № 2 г. Владивостока в период с декабря 2013 г. по март 2016 г. Из 200 человек в возрасте от 21 до 60 лет (26,5±4,6 лет), 100 человек (50%) составляли мужчины (21 – 60 лет; 31,2±4,2 лет) 100 человек (50%) – женщины (23 – 60 лет; 34,3±4,3 лет). Больные гриппом беременные женщины в исследование не включались. У всех пациентов отсутствовала вакцинация против гриппа, имелся клинический диагноз «Грипп, среднетяжелая форма». Наличие инфекции гриппа А было подтверждено с помощью обследования назофарингеальных смывов методом полимеразной цепной реакции с предварительной обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени. Пациенты госпитализировались в различные сроки от начала болезни: от нескольких часов до 3 суток.

Химиопрепараты. Умифеновир (Арбидол®) применяли в форме таблеток 100 мг («Фармстандарт», Россия) при монотерапии по следующей схеме: 200 мг 4 раза / сут в течение 5 сут. Осельтамивир (Тамифлю®) применяли в форме капсул 75 мг («Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд», Швейцария) при монотерапии по следующей схеме: 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 сут. Кагоцел® (не имеет МНН, только торговое наименование) применяли в форме таблеток 12 мг («Ниармедик Фарма», Россия) только в сочетании с Умифеновиром или Осельтамивиром (см. выше) по схеме: 24 мг 3 раза / сут в течение первых суток, 12 мг 3 раза в сутки в течение последующих суток.

Дизайн исследования эффективности противовирусных препаратов: проспективное открытое сравнительное. Все пациенты были после подписания формы Информированного согласия на участие в исследовании случайным образом разделены на 4 группы по 50 человек. Группа 1 (30 мужчин, 20 женщин; возраст 28,1±2,7 лет; сроки госпитализации от начала заболевания 2,0±0,5 сут) получала монотерапию Умифеновиром; группа 2 (23 мужчины, 27 женщин; 29,2±3,1 лет; 2,7±0,8 сут) - монотерапию Осельтамивиром; группа 3 (26 мужчин, 24 женщины; 23,6±2,9 лет; сроки - 1,9±0,6 сут.) - комбинированную терапию Умифеновиром и Кагоцелом® группа 4 (21 мужчина, 29 женщин; 26,8±3,0 лет; сроки - 1,7±0,6 сут) - терапию Осельтамивиром и Кагоцелом® Группу контроля не формировали по этическим соображениям.

Критерии клинической эффективности противовирусных препаратов: сроки нормализации температуры, уменьшение интоксикации, катаральных симптомов, частоты основных клинических проявлений и частоты развития осложнений после окончания лечения по сравнению с состоянием до начала лечения. При оценке длительности симптомов конечной точкой считали их отсутствие в течение 24 ч.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов эмпирического (вычисление средних значений и среднеквадратических отклонений) и параметрического (t-критерий Стьюдента) подходов с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 («StatSoft», США).

Результаты исследования

Течение гриппа во всех группах пациентов характеризовалось типичными клиническими проявлениями. Клиника характеризовалась острым началом (100%), быстрым подъемом температуры до субфебрильных (34,5%) или фебрильных (65,5%) значений. В острый период заболевания до начала лечения у больных регистрировали симптомы общей интоксикации: слабость (100%), головная боль (70%), миалгия (61%), снижение аппетита (54%), реже регистрировали боли в глазных яблоках (9%). С первого–второго дня болезни у большинства больных имели место катаральные симптомы: насморк (89%), кашель (72%), боли в горле (44%). Картина периферической крови в разгар болезни характеризовалась нормоцитозом (71%), реже отмечались лейкопения (15,5%) и лейкоцитоз (13,5%). Клинические показатели до начала лечения во всех четырех группах пациентов были сопоставимы.

Побочных эффектов в процессе применения химиотерапии во всех группах пациентов выявлено не было. Снижение частоты клинических проявлений гриппа после окончания лечения представлено в табл. 1, продолжительность основных симптомов заболевания – в табл. 2, частота возникновения осложнений - в табл. 3.

Таблица 1. Частота клинических проявлений гриппа (в %)
до начала и после окончания химиотерапии*

Синдром

Симптом

Группы до начала лечения

Группы после окончания лечения

1-я

2-я

3-я

4-я

1-я

2-я

3-я

4-я

Температура

Субфебрильная (37,0-37,9°С)

36

32

34

36

4

-

-

-

Фебрильная (38,0°С и выше)

64

68

66

64

-

-

-

-

Общая интоксикация

Слабость

100

100

100

100

8

2

-

2

Головная боль

60

72

80

68

-

-

-

-

Боль в глазных яблоках

10

14

6

6

4

2

-

4

Миалгия

62

76

76

30

-

4

-

-

Снижение аппетита

54

64

50

48

8

2

2

2

Симптоматика

Кашель

72

86

70

60

6

4

-

2

Насморк

96

86

80

94

4

-

-

-

Боль в горле

50

42

36

48

-

4

-

-

Примечание. Здесь и в табл. 3: * Пациенты группы 1 получали монотерапию Умифеновиром; группы 2 – монотерапию Осельтамивиром; группы 3 - сочетанную терапию Умифеновиром и Кагоцелом®; группы 4 - сочетанную терапию Осельтамивиром и Кагоцелом®. В каждой группе было по 50 пациентов.

Таблица 2. Продолжительность клинических проявлений гриппа
в зависимости от проводимой противовирусной терапии

Показатель

Продолжительность*, сут

группа 1

группа 2

группа 3

группа 4

Лихорадка

6,0±0,9

3,3±0,6

2,0±0,6

1,9±0,5

Общая интоксикация

5,2±0,5

4,0±0,5

3,0±0,6

2,3±0,6

Катаральный синдром

8,2±0,8

5,8±0,6

3,3±0,7

3,3±0,5

Примечание. * Формат представления данных: среднее значение ± математическое ожидание дисперсии.

Таблица 3. Частота возникновения осложнений при гриппе
в зависимости от проводимой противовирусной терапии

Осложнение

Встречаемость, %

группа 1

группа 2

группа 3

группа 4

Пневмония

10

6

0

2

Миокардит

2

0

0

0

Синусит

8

6

2

2

Обсуждение результатов

Каждая стадия жизненного цикла вируса гриппа А может стать мишенью для действия противовирусных химиопрепаратов. Однако под действием селективного прессинга со стороны химиопрепарата вирусная популяция постепенно обогащается резистентными вирусными вариантами, и этот эффект проявляется на всех уровнях системной организации - от отдельной инфицированной клетки до крупных человеческих популяций. Последний эффект является наиболее нежелательным, поскольку резко снижает возможности химиотерапии как инструмента контроля эпидемического процесса. В целях снижения интенсивности формирования резистентных вирусных штаммов рекомендуется использовать сочетания этиотропных химиопрепаратов с различным механизмом действия или же комбинацию этиотропного и иммуномодулирующего препарата.

Умифеновир (Арбидол®) первоначально рассматривался как иммуностимулятор, повышающий активность фагоцитов и нормализующий абсолютные и относительные показатели иммунокомпетентных клеток. Именно в этом качестве Арбидол® был введен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30.12.2009 № 2135 р. Однако в последнее десятилетие накопились экспериментальные данные о том, что Умифеновир обладает прямым ингибирующим действием на репродукцию вируса гриппа А, нарушая процесс слияния мембран вириона и эндосомы, и тем самым ингибируя проникновение нуклеопротеида в цитоплазму клетки-мишени.

Осельтамивир (Тамифлю® является ингибитором вирусной нейраминидазы, тетрамеры которой формируют пепломеры на поверхности вириона и основная функция которых заключается в ферментативном отщеплении терминального остатка нейраминовой кислоты от гликанов, способных выступать в качестве рецепторов для вирусного гемагглютинина. Последнее необходимо для открепления от «ложных клеточных рецепторов » и почкования дочерних вирионов от инфицированной клетки.

Кагоцел - противовирусный препарат, основным механизмом действия которого является способность индуцировать в организме продукцию собственных интерферонов. Активное вещество Кагоцел - сополимер госсипола с карбоксиметилцеллюлозой (госсипол - природный полифенол, получаемый из хлопчатника), он имеет способность стимулировать продукцию интерферона-альфа и интерферона-бета, обладающих высокой противовирусной активностью.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что Умифеновир обладает меньшей терапевтической эффективностью в отношении вируса гриппа А по сравнению с Осельтамивиром: длительность лихорадки (см. табл. 2) и частота развития пневмоний (см. табл. 3) в группе 1 статистически достоверно превышает эти показатели для группы 2 (p<0,05 и p<0,05, соответственно). В период реконвалесценции в первой группе в сравнении с группой 2 чаще сохранялись такие симптомы, как субфебрильная температура, снижение аппетита, ринит (p<0,05; p<0,05; p<0,05, соответственно).

Введение в терапевтическую схему индуктора интерферонов препарата Кагоцел® по сравнению с соответствующей монотерапией Осельтамивиром и Умифеновиром позволяет сократить длительность лихорадки (см. табл. 2) (для групп 1 и 3 p<0,0005; для групп 2 и 4 p<0,005), общей интоксикации (для групп 1 и 3 –p<0,05; для групп 2 и 4 –p<0,05) и катарального синдрома: для групп 1 и 3 –p<0,05; для групп 2 и 4 –p<0,05, снизить частоту возникновения пневмоний (p<0,05) и синуситов (p<0,05). Также применение комбинированной терапии позволило снизить частоту сохранения в период реконвалесценции таких симптомов, как слабость: для групп 1 и 3 –p<0,05; для групп 2 и 4 –p<0,05), снижение аппетита (для групп 1 и 3 –p<0,05), кашель: для групп 1 и 3 –p<0,05; для групп 2 и 4 –p<0,05.

Наиболее выраженным синергичное действие Кагоцела®было отмечено при его сочетании с Умифеновиром (группа 3 в табл. 1-3). При этом, практически все показатели группы 3 оказались сопоставимы (неотличимы статистически достоверно) от аналогических показателей группы 4 (см. табл. 1-3), получавшей комбинированную терапию Осельтамивиром и Кагоцелом®.

Таким образом, сочетание этиотропных препаратов Осельтамивира (Тамифлю® и Умифеновира (Арбидола® с Кагоцелом®позволяет существенно повысить терапевтическую эффективность по сравнению с соответствующей монотерапией, что выражается в снижении частоты основных клинических показателей, сокращении продолжительности клинических симптомов и уменьшении частоты развития осложнений.

Следует отметить хорошую переносимость проводимой терапии больными. Не были зарегистрированы нежелательные явления, со стороны лабораторных показателей негативные изменения также не отмечены.

(Печатается в сокращении)

Понравилась новость? Расскажи друзьям на
03 октября 2018
«Казахстанский фармацевтический вестник» №19 (549), октябрь 2018 г.
перейти

Комментарии

(0) Скрыть все комментарии
Комментировать
Комментировать могут только зарегистрированные пользователи

Анонсы