Почему индивидуальные особенности пациента должны учитываться при выборе препарата и его дозы.

 

Один и тот же препарат в одинаковой дозе может помогать одному пациенту, оказаться недостаточно эффективным для другого и вызвать нежелательную реакцию у третьего. Часть этих различий связана с генетическими особенностями. Как использовать эту информацию в клинической практике и что уже известно о фармакогенетическом профиле казахской популяции, рассказала Гульнара Святова, д. м. н., профессор, заведующая Республиканской медико-генетической консультацией АО «НЦАГиП», президент Республиканского общественного объединения «Ассоциация медицинских генетиков», врач-генетик высшей квалификационной категории.

Доклад прозвучал на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы анестезиологии и интенсивной терапии: современные проблемы и пути решения», которая прошла 24–26 сентября в Алматы. Тема выступления имеет непосредственное значение для анестезиологии: индивидуальная реакция на лекарство важна для обезболивания, профилактики осложнений и безопасности пациента.

Фармакогенетика изучает, как наследственные особенности влияют на действие лекарств. По мысли докладчика, её внедрение позволяет сделать выбор терапии более обоснованным и уменьшить зависимость от метода проб и ошибок.

Гены могут влиять на активность ферментов, участвующих в превращении лекарственных веществ. Если препарат расщепляется медленно, его концентрация может повышаться, увеличивая риск токсичности. Однако для средств, которым необходимо превращение в активный метаболит, ситуация бывает обратной: недостаточная активность фермента может ослаблять лечебный эффект.

Для анестезиологов значение таких различий можно пояснить на примере кодеина и трамадола. Фермент CYP2D6 участвует в образовании их активных метаболитов: морфина для кодеина и О-десметилтрамадола для трамадола. При низкой активности фермента обезболивание может быть недостаточным, при сверхвысокой — повышается риск токсических эффектов. Этот клинический пример показывает, почему фармакогенетические рекомендации привязаны к конкретной паре «ген — препарат».

В центре выступления были результаты исследований казахской популяции. В презентации представлен сравнительный анализ частот фармакогенетических вариантов у 3600 представителей этой популяции. Работа предусматривала отбор значимых вариантов и контроль качества данных. Для восьми вариантов, ассоциированных с эффективностью терапии варфарином, было проведено независимое репликативное генотипирование методом TaqMan OpenArray.

Такие данные позволяют оценивать, насколько международные фармакогенетические подходы соответствуют особенностям местной популяции. В качестве примера профессор привела вариант CYP2C19*3: по представленным данным, частота этого аллеля у казахов составила 3,9%. Докладчик подчеркнула необходимость учитывать подобные особенности при формировании диагностических панелей. При этом частота аллеля не равнозначна доле пациентов с нежелательными реакциями на лечение.

В выступлении также была приведена оценка доли медленных метаболизаторов — 11,5% по анализируемым генетическим вариантам. Эта цифра обращает внимание на значимость индивидуальных различий, но не означает, что каждому девятому пациенту требуется одинаковое изменение лечения. Реакция зависит от конкретного препарата и генотипа. Данные о популяции помогают определить направления исследований и тестирования, а решение для отдельного человека требует индивидуальной оценки.

Практическим примером стала фармакогенетика варфарина. Профессор представила результаты проекта «Фармакогенетика антикоагулянтов непрямого действия у пациентов с оперированным сердцем». Исследователи изучали связь генетических вариантов с ответом на препарат и риском осложнений. В представленное сравнение назначенных и расчётных доз вошли 309 пациентов: 264 без осложнений и 45 с осложнениями.

По данным презентации, у 45 пациентов с осложнениями средняя назначенная врачами доза варфарина составляла 3,32 мг в сутки, тогда как рассчитанная программой — 1,77 мг в сутки. Это сравнение показывает расхождение между врачебным назначением и программным расчётом в исследованной группе. Оно само по себе не доказывает, что применение расчётной дозы предотвратило бы осложнения. Приведённые значения не являются готовой схемой лечения.

Представленный в докладе подход к расчёту дозы учитывает клинические характеристики пациента и генетические варианты. При этом генетическая информация дополняет клинические данные и контроль международного нормализованного отношения — МНО, по которому оценивают действие варфарина. Индивидуальный подбор терапии предполагает использование этих сведений в совокупности.

Отдельная часть доклада была посвящена Казахстанскому национальному лекарственному формуляру. На соответствующем слайде представлены прогнозные оценки для 32 препаратов, связанных с десятью значимыми фармакогенами. Анализ был направлен на оценку потенциальной потребности в изменении дозировки или выборе другого лекарственного средства.

Согласно представленным расчётам, доля случаев, для которых прогнозировалось снижение дозировки, составила 41,3% для варфарина и 39,2% для симвастатина. Для ряда других препаратов прогнозировалась необходимость выбора альтернативы. Эти результаты показывают направления дальнейшей оценки назначений и возможного применения фармакогенетических данных в рамках формуляра. Они не означают, что перечисленные лекарства неэффективны у соответствующей доли населения или что у этой доли пациентов уже зарегистрированы осложнения.

Главный вопрос, поставленный профессором, — как перевести накопленные знания в повседневную медицинскую помощь. Среди предложенных шагов — включение фармакогенетики в клинические протоколы и Казахстанский национальный лекарственный формуляр, определение приоритетных препаратов и фармакогенов, подготовка специалистов и оценка экономической эффективности. Отдельно обозначена аккредитация лабораторной деятельности с обеспечением стандартов и внешнего контроля качества.

Гульнара Святова также предложила создать референс-центр фармакогенетики на базе республиканского медицинского центра, развивать отечественные тест-системы и национальную базу генетических данных. В стратегии предусмотрена интеграция фармакогенетики в действующие медицинские информационные системы. Перспективным инструментом могут стать системы поддержки решений, помогающие учитывать генотип при выборе лекарства и дозировки.

В качестве направлений для пилотных проектов докладчик обозначила кардиологию, психиатрию и онкологию. Для анестезиологии этот подход также имеет значение: знание особенностей лекарственного ответа может помочь оценить риск недостаточного обезболивания или нежелательной реакции. Практическое применение таких данных требует подготовки специалистов и понятных рекомендаций для конкретных препаратов.

Выступление обозначило следующий этап работы: Казахстану необходимо связать результаты генетических исследований с лабораторной диагностикой, подготовкой врачей и конкретными клиническими решениями. Именно эта связь позволит приблизить практику к принципу, сформулированному в докладе: «Правильный препарат — в правильной дозе — правильному пациенту».